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　　惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床個體化化療

　　首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療中心 張俊平/著

惡性腦膠質(zhì)瘤由于解剖位置的特殊性或侵襲性生長特性，盡管手術(shù)和放療仍難免復(fù)發(fā)。化療是通過藥物來直接殺死腫瘤細(xì)胞，或者通過遏制腫瘤細(xì)胞增殖、改變腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為?；煂ο麥鐨埩裟[瘤細(xì)胞、防止腫瘤復(fù)發(fā)起到十分重要的作用，是惡性腦膠質(zhì)瘤綜合治療中不可缺少的一部分。隨著新藥的出現(xiàn)，以及對惡性腦膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)特征的認(rèn)識，化療的重要性日益增加。

惡性膠質(zhì)瘤并不是一個均一的群體，同種病理類型不同病人對同一化療方案的療效不一樣，膠質(zhì)瘤中某些遺傳特征的改變與其對化療的敏感性密切相關(guān)。如何識別出化療有效人群，對提高化療療效，避免盲目/無效化療具有重要意義。目前，比較肯定與臨床療效相關(guān)的分子有：O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase , MGMT)和染色體1p/19q雜合性缺失(loss of heterozygosity, LOH)。在化療前先檢測腫瘤組織中MGMT和染色體1p/19q的表達(dá)，據(jù)檢測結(jié)果選擇化療方案有望提高化療的有效性。

1. 據(jù)MGMT表達(dá)不同指導(dǎo)的惡性膠質(zhì)瘤個體化化療

(1) MGMT強(qiáng)陽性(++)和陽性(+)表達(dá)患者化療方案：

這類患者由于存在由MGMT介導(dǎo)的耐藥因素，不宜用亞硝脲類藥物單藥或TMZ五天方案化療?？蛇x用不含亞硝脲和TMZ的化療方案，如VM26+DDP;亞硝脲類藥物或TMZ聯(lián)合其他藥物化療，DDP在亞硝脲類藥物或TMZ給藥前24小時給予可降低MGMT轉(zhuǎn)錄;由于TMZ有自身耗竭M(jìn)GMT的作用，可選用TMZ較長時間持續(xù)用藥方案。

(2) MGMT可疑陽性(±)和陰性(-)表達(dá)患者化療方案：

這類患者選擇化療藥物的范圍相對比較廣，可結(jié)合年齡、卡氏評分、病理級別、腫瘤組織中其他分子指標(biāo)如PCNA、PTEN、TOPOII、GST等的表達(dá)，選用亞硝脲類或替莫唑胺單藥或與其他藥物聯(lián)合用藥方案，也可選用不含亞硝脲類或替莫唑胺方案。

2. 染色體1p/19q雜合性缺失與少突膠質(zhì)瘤治療方案選擇

染色體1p/19q雜合性缺失的少突膠質(zhì)瘤患者對化療敏感，預(yù)后好，生存期長，手術(shù)后先行PCV方案或TMZ組成的方案化療，放療可推遲，作為復(fù)發(fā)時的挽救治療。單1p LOH的少突膠質(zhì)瘤患者也對化療敏感，但化療療效持續(xù)時間及生存期相對短，需放化療結(jié)合治療，手術(shù)后可先行化療，化療結(jié)束后盡快行放療。1p/19q均無LOH，尤其伴有PTEN突變、10q LOH、EGFR擴(kuò)增、CDKN2A 缺失和環(huán)狀強(qiáng)化的患者預(yù)后非常差，建議6周同期放化療，然后序貫周期化療。

3. 分子靶向藥物治療

用于膠質(zhì)瘤化療臨床研究的分子靶向藥物較多。常用的有靶向血小板衍生的生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor , PDGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)、靶向表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(gefitinib)、靶向血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的重組人單克隆IgG1抗體貝伐單抗(Bevacizumab)等。

由于信號傳導(dǎo)通路的復(fù)雜性以及不同通路之間的交互作用，單一靶向藥物治療惡性膠質(zhì)瘤作用有限。針對多個靶點(diǎn)的藥物，或有互補(bǔ)作用的不同靶向藥物的聯(lián)合，靶向藥物和細(xì)胞毒類藥物如替莫唑胺，以及放療的聯(lián)合治療將是提高療效的關(guān)鍵。