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目的 探討難治性癲癇病例相關(guān)的臨床病理學(xué)特征。

方法 按照2011年ILAE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2008年6月至2012年12月在我院功能神經(jīng)外科接受致癇灶手術(shù)的822例患者病例進(jìn)行病理學(xué)特征回顧分析。

結(jié)果 822例患者平均發(fā)病年齡9.92歲，平均病程11.94年。癲癇發(fā)作形式以復(fù)雜部分性發(fā)作為主;病理組織學(xué)發(fā)現(xiàn)mMCD?33例(4.01%)、FCD?690例(83.94%)及其它(單純海馬硬化39例、囊腫20例、SWS19例、結(jié)節(jié)硬化8例、無(wú)顯著病理變化6例、腦回畸形5例、錯(cuò)構(gòu)瘤2例)。FCD中，F(xiàn)CDⅠ型106例，F(xiàn)CDⅡ91例，F(xiàn)CDⅢ型493例(FCDⅢa型160例、FCDⅢb型106例、FCDⅢc型26例、FCDⅢd型201例)。

結(jié)論 FCDⅢd?型是引起難治性癲癇多的病理類(lèi)型，其主要病因是由于圍產(chǎn)期缺氧/缺血導(dǎo)致局部腦組織瘢痕形成;其次是單純FCD(FCDⅠ和FCDⅡ);FCDⅢa型和FCDⅢb型分別位居其后。將單純FCD與FCDⅢ型分開(kāi)，并將FCDⅢ型進(jìn)一步細(xì)分，更好地定義了大腦皮層分層紊亂，更加清晰直觀地反映出難治性癲癇的致病因素，為進(jìn)一步診療提供參考。

[關(guān)鍵詞]難治性癲癇;局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良;病理學(xué)特征;

中國(guó)有近900萬(wàn)癲癇患者，其中約300萬(wàn)為藥物難治性癲癇。對(duì)于難治性癲癇，外科手術(shù)切除是行之有效的治療方法。癲癇外科的快速發(fā)展，癲癇病理形態(tài)學(xué)研究也不斷推陳出新。自Taylor等(1971年)首次命名局灶性皮層發(fā)育不良(FCD)以來(lái)，F(xiàn)CD的分類(lèi)盡管被多次更新，直至2010年仍未涉及雙重病理改變。隨著癲癇病理組織學(xué)和形態(tài)學(xué)資料的積累，與海馬硬化、腫瘤、血管畸形和瘢痕等并存的具雙重或多重病變的、不同于單純FCD的新型FCD被發(fā)現(xiàn)和日益清晰地描述。藉此，2011年ILAE建立了新分類(lèi)體系，不但更好地定義了皮層結(jié)構(gòu)紊亂，而且提出了FCDⅢ型，即與海馬硬化、腫瘤、血管畸形及膠質(zhì)瘢痕有關(guān)的FCD;這對(duì)于癲癇外科術(shù)前評(píng)估、手術(shù)計(jì)劃的制定及術(shù)后療效判斷等方面均具有十分重要的意義。目前還沒(méi)有按照新分類(lèi)對(duì)難治性癲癇術(shù)后病理分類(lèi)的大宗統(tǒng)計(jì)。本文即是按照新分類(lèi)對(duì)我院接受致癇灶手術(shù)的822例難治性癲癇進(jìn)行的系統(tǒng)性病理學(xué)特征回顧分析，同時(shí)也對(duì)其它原因引起癲癇的少見(jiàn)病例進(jìn)行了探討性闡述。

資料與方法

1、臨床資料

收集2008年6月至2012年12月首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科手術(shù)切除的癲癇病例822例，對(duì)其病例資料,包括發(fā)病年齡、手術(shù)時(shí)年齡、病程、發(fā)作形式及病理診斷等進(jìn)行總結(jié)。

2、病理方法

從2008年以來(lái)嚴(yán)格遵循規(guī)范化的癲癇取材標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)手術(shù)切除腦組織新鮮標(biāo)本進(jìn)行大體拍照，后沿標(biāo)本冠狀面，垂直于皮層表面,每間隔5mm將標(biāo)本逐一切開(kāi)，相同方向水平放置，行解剖面拍照、然后取材，所取材以10%中性緩沖福爾馬林固定24h，特殊脫水、包埋、制片(厚5μm)，分別進(jìn)行HE染色、免疫組化染色。一抗均為美國(guó)Dako公司。

3、病理診斷

按照2011年ILAE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)和WHO-CNST分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過(guò)至少2位神經(jīng)病理高年資醫(yī)生進(jìn)行閱片分析。詳細(xì)描述皮層分層結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)、異常細(xì)胞數(shù)量、分布及其病變周?chē)X組織皮層神經(jīng)元排列。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié)果采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;使用X2檢驗(yàn)比較兩組計(jì)數(shù)資料之間的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

822例患者均表現(xiàn)為難治性癲癇，其中男性529例，女性293例，詳細(xì)資料見(jiàn)(表1)。癲癇發(fā)作形式以復(fù)雜部分性發(fā)作為主，并多數(shù)繼發(fā)全面性強(qiáng)直一陣攣發(fā)作。

822例患者中723例為皮層發(fā)育不良(Malformations of cortical development(MCD))(占全部病例87.96%)，男466例，女257例。包括33例輕微皮層發(fā)育不良(mMCD)和690例FCD，F(xiàn)CD占全部病例(83.94%)，發(fā)病年齡0-58歲(平均11.18歲)。FCD分為FCDⅠ型(106例)、FCDⅡ型(91例)和FCDⅢ型(493例)三型。且FCDⅠ型、FCDⅡ和FCDⅢ型分別各占全部病例的12.90%、11.07%和59.98%。

圖2FCDⅢb相關(guān)腫瘤病理形態(tài)結(jié)構(gòu)

圖A-D(GG)A，B：膠質(zhì)細(xì)胞增生，部分輕度異型，增生的膠質(zhì)細(xì)胞之間分布多量的大小、形態(tài)不一的神經(jīng)元(HE×100，×200);C：節(jié)細(xì)胞表達(dá)NeuN(×200);D：CD34呈“云朵狀”表達(dá)(×100);圖E-H(DNT)E，F(xiàn)：少突膠質(zhì)樣細(xì)胞呈樹(shù)形分布，可見(jiàn)黏液樣微小囊腫形成，囊內(nèi)漂浮神經(jīng)元(E：HE×100;F：HE×400);G：少突膠質(zhì)樣細(xì)胞Olig-2陽(yáng)性(×200);H：囊內(nèi)漂浮神經(jīng)元NeuN陽(yáng)性(×400);圖I-L(AG)I：腫瘤細(xì)胞圓形、卵圓形，胞漿豐富，單層或多層排列于血管周?chē)?，呈菊花團(tuán)樣(HE×400);J，K：腫瘤細(xì)胞GFAP、Nestin表達(dá)呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)(×400);L：EMA呈點(diǎn)狀陽(yáng)性(×400);圖M-P(PGNT)M：玻璃樣變性血管周?chē)鷩@乳頭排列的腫瘤細(xì);N：熒光原位雜交1P無(wú)缺失;O：19q無(wú)缺失;P：可見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒及突觸樣結(jié)構(gòu)

圖1FCDⅡ病理形態(tài)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

A:形態(tài)異常神經(jīng)元，畸形核（HE×200）；B:NF標(biāo)記形態(tài)異常神經(jīng)元（×200）；C:BCs細(xì)胞核偏位或未見(jiàn)細(xì)胞核，胞質(zhì)非常豐富均質(zhì)紅染（HE×200）;D:Vimentin標(biāo)記BCs（×400）；E:Nestin標(biāo)記BCs（×200）；F:GFAP標(biāo)記BCs（×200）；

1.mMCD型和FCDⅠ型

mMCD型33例，占全部病例的4.01%，發(fā)病年齡平均11.83歲，病程平均11.75年，mMCD多發(fā)生在顳葉（20/33，66.67%）（表1、表2）。FCDⅠ型共106例，占全部病例的12.90%，發(fā)病年齡平均10.39歲，病程平均11.91年，F(xiàn)CDⅠ多發(fā)生在顳葉（67/106，63.21%）。FCDⅠa型34例，占全部病例的4.14%，F(xiàn)CDⅠb型53例，占全部病例的6.45%，是FCDⅠ型中比例大的類(lèi)型，F(xiàn)CDⅠc型19例，占全部病例的2.31%（表1、表2）。

2.FCDⅡ型

FCDⅡ型91例，男53例，女38例，占全部病例的11.07%，發(fā)病年齡平均6.08歲，病程平均10.52年，其中FCDⅡa型41例，占全部病例的4.99%；FCDⅡb型50例，占全部病例的6.08%（表1.表2）；FCDⅡ型絕大部分發(fā)生在非顳葉（表2）（80/91，占FCDⅡ的87.91%），F(xiàn)CDⅠ型和FCDⅡ型兩型之間發(fā)生部位差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P〈0.01)。

FCDⅡ型是一種存在皮層分層紊亂及特殊細(xì)胞學(xué)異常的皮質(zhì)畸形，分為FCDⅡa型（有異常神經(jīng)元（圖1A）但無(wú)氣球細(xì)胞（Balloon,BCs）；FCDⅡb型（同時(shí)有異常神經(jīng)元及BCs（圖1C））。BCs分布在皮層深部、以及皮層與白質(zhì)交界處，這可能是導(dǎo)致皮層白質(zhì)界限模糊的原因。免疫組化觀察：NF標(biāo)記異常神經(jīng)元（圖1B），BCs表達(dá)Vimentin（圖1D）、Nestin（圖1E）和GFAP（圖1F），偶爾CD68陽(yáng)性。

3.FCDⅢ型

FCDⅢ型指皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與某種責(zé)任病變相關(guān)，分為4個(gè)亞型：FCDⅢa型為皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與海馬硬化相關(guān)，F(xiàn)CDⅢb型為皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與腫瘤相關(guān)，F(xiàn)CDⅢc型為皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與血管畸形相關(guān)，F(xiàn)CDⅢd型為皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常與其他早年獲得的責(zé)任病變相關(guān)，由于FCDⅢ型涉及的責(zé)任病變多種多樣，所以在本組數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中FCDⅢ型493例占全部病例的59.98%，也是FCD中多的病理類(lèi)型。

3.1FCDⅢa型（海馬硬化相關(guān)的FCD）

本組數(shù)據(jù)海馬硬化219例，164例伴有FCD（其中伴有FCDⅠ的160例，伴FCDⅡ的4例），占海馬硬化改變病例的74.89%，8例伴有瘢痕結(jié)構(gòu)，8例合并腫瘤結(jié)構(gòu)，單純海馬硬化39例（占海馬硬化病例的17.80%，占全部病例的4.74%）。

3.2FCDⅢb型（腫瘤相關(guān)的FCD）

該亞型是在與癲癇相關(guān)的腫瘤附近出現(xiàn)新大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和（或）細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成（肥大神經(jīng)元）］的改變。本組數(shù)據(jù)涉及的癲癇相關(guān)腫瘤有五種：混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤-節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（GG）（圖2A-D）、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤（DNT）(圖2E-H）、血管中心型膠質(zhì)瘤（AG）（圖2I-L）、乳頭膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（PGNT）（圖2M-P）及多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）。

FCDⅢb型106例，男70例，女36例，占全部病例的12.90%，發(fā)病年齡0.1~30歲(平均14.09歲)，病程0.1~27年(平均7.08年)（表1），病變多發(fā)生于顳葉(表3)，其中8例伴有海馬硬化（占FCDⅢb的7.54%）。GG83例（占FCDⅢb的78.30%），是FCDⅢb型中多的腫瘤類(lèi)型，且多為WHOⅠ-WHOⅡ級(jí)，以顳葉多發(fā)（61例，73.49%）；DNT18例，病灶部位以顳葉多發(fā)（72.22%）；AG3例（2.83%）；PGNT及PXA各1例（分別占FCDⅢb的0.94%）(表3)。

3.3FCDⅢc型（血管畸形相關(guān)的FCD）

FCDⅢc型病理學(xué)表現(xiàn)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)不良和（或）細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成（肥大神經(jīng)元）在鄰近血管畸形（海綿狀血管瘤、動(dòng)靜脈畸形、腦膜血管瘤病等）處發(fā)生改變。本組數(shù)據(jù)癲癇相關(guān)血管畸形有三種26例，占全部病例的3.16%，發(fā)病年齡平均20.07歲，病程平均8.47年（表1）。其中海綿狀血管瘤11例（占FCDⅢc42.31%）；動(dòng)靜脈畸形13例（占FCDⅢc50%）；腦膜血管瘤病2例。

3.4FCDⅢd型（早年獲得的其他病變相關(guān)的FCD）

FCDⅢd型病理學(xué)表現(xiàn)是在早年獲得的其他病變附近出現(xiàn)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常和（或）細(xì)胞結(jié)構(gòu)組成（肥大神經(jīng)元）的改變（不包括FCDⅢa-c型）。早年獲得性病變包括創(chuàng)傷性腦損害，出生前的膠質(zhì)瘢痕或圍產(chǎn)期缺血/出血損害、炎癥或感染性疾?。ò≧asmussen腦炎、邊緣葉腦炎、細(xì)菌和病毒感染）。

FCDⅢd型共201例，男145例，女56例，占全部病例的24.45%（表1）。創(chuàng)傷性腦損害，出生前的膠質(zhì)瘢痕或圍產(chǎn)期缺血/出血損害合并皮層結(jié)構(gòu)不良的181例（占全部病例的22.02%，占FCDⅢd的90.05%）。其中32.04%病灶位于額葉外，44.20%病例涉及2~3個(gè)腦葉（表2）。組織病理學(xué)改變?nèi)纾▓D4A-D）；另外RE腦炎18例（圖4E、F）；寄生蟲(chóng)感染2例（圖4G、H）。

4.難治性癲癇相關(guān)的囊腫

囊腫病變共20例，占全部病例的2.43%,發(fā)病年齡平均21.09歲，病程平均1.7年（表1），其中表皮樣囊腫6例，蛛網(wǎng)膜囊腫10例，Rathke囊腫和包裹性囊腫各2例。

5.灰質(zhì)異位

本組數(shù)據(jù)灰質(zhì)異位改變的病例為139例，主要在皮質(zhì)下和室管膜下結(jié)節(jié)狀分布，其中大部與FCDⅢ同時(shí)發(fā)生，病變132例位于顳葉（占灰質(zhì)異位改變病例的94.96%），僅有5.04%位于顳葉外（表4）。

6.其它病理改變

腦面血管瘤病19例，結(jié)節(jié)性硬化8例(0.97%),半球巨腦回畸形病例2例，多小腦回畸形3例。無(wú)顯著病理改變共6例,錯(cuò)構(gòu)瘤2例（表1）。

討論

難治性癲癇臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期、反復(fù)發(fā)作，經(jīng)過(guò)一定階段的正規(guī)藥物治療仍無(wú)法控制，發(fā)病率占癲癇的30％左右，是一種需要手術(shù)切除的癲癇類(lèi)型。

我們回顧了822例難治性癲癇密切相關(guān)的病變，并按照ILAE新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了分類(lèi)。發(fā)現(xiàn)FCDⅢ型是引起難治性癲癇重要類(lèi)型，其中FCDⅢd型排首位(表1)，其次是單純FCD，F(xiàn)CDⅢa型排第三，F(xiàn)CDⅢb型居第四。文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在引起難治性癲癇的病因中，合并海馬硬化的顳葉內(nèi)側(cè)改變、單純皮層結(jié)構(gòu)不良及腫瘤居前三，這與本文基本一致，但不同的是早年獲得的其它病變?nèi)珩：巯嚓P(guān)的FCDⅢd型占本次統(tǒng)計(jì)病例的首位，成為本組致癲病因中重要的類(lèi)型。

單純的FCD是小兒難治性癲癇患者的常見(jiàn)的致癲原因之一。在兒科手術(shù)患者中癲癇手術(shù)比率可達(dá)到50％。本組數(shù)據(jù)中FCDⅠ和Ⅱ型的平均發(fā)病年齡在10.39和10.52歲，發(fā)病年齡均屬兒童范疇，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。在病灶部位上，我們發(fā)現(xiàn)FCDI手術(shù)切除致病灶所在的腦葉主要位于顳葉(占FCDI63.20%)，而FCDⅡ型絕大部分發(fā)生在非顳葉（占FCDⅡ的87.91%），且主要位于在額葉，這兩型發(fā)作部位差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），發(fā)病部位成為了區(qū)別兩型顯著的臨床特征。

海馬硬化219例，其中160例伴FCDⅠ，即FCDⅢa型（占海馬硬化改變病例的73.06%），僅有4例伴FCDⅡa，這與FCDⅠ與FCDⅡa發(fā)生部位有關(guān)，數(shù)據(jù)顯示FCDⅠ型多發(fā)生在顳葉（78/106，占FCDⅠ的73.58%）。而大部分FCDⅡ型發(fā)生在非顳葉（75/91，占FCDⅡ的82.41%），所以海馬硬化通常伴FCDⅠ型改變，這一結(jié)論與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

FCDⅢb型共106例（12.90%）。其中GG是常見(jiàn)的腫瘤類(lèi)型83例（占FCDⅢb的78.30%）。GG多數(shù)生長(zhǎng)緩慢,侵襲性低，屬WHOⅠ級(jí)，部分為WHOⅡ級(jí)，患者多為年輕人,常有長(zhǎng)期癲癇史，腫瘤好發(fā)于顳葉[17]。本組GG病例中8例伴有海馬硬化（占FCDⅢb的7.54%），且WHOⅠ-WHOⅡ級(jí)的GG42例（占GG的50.60%），發(fā)病年齡較小，平均14.09歲，病變多發(fā)生在顳葉（61例，73.49%），是FCDⅢb型的主要組成部分。對(duì)于GG的研究發(fā)現(xiàn)70~80%的病例免疫組化表達(dá)CD34，可成云朵狀、片狀、點(diǎn)灶狀表達(dá)，呈現(xiàn)基質(zhì)和核周陽(yáng)性，不限于腫瘤實(shí)體，腫瘤邊緣也可呈灶狀表達(dá)[18,19]。本組83例中66例（79%）GGCD34均呈云朵狀表達(dá)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

FCDⅢc型共26例，男：女比例為17:9，占全部病例的3.16%，發(fā)病年齡相對(duì)其他類(lèi)型較大(平均20.07歲)。合并的血管病變主要為海綿狀血管瘤與動(dòng)靜脈畸形，分別占FCDⅢc的42.31%和50%。

FCDⅢd型201例，是本組引起難治性癲癇多的病理類(lèi)型。FCDⅢd型的主要病因包括創(chuàng)傷性腦損害和出生前的膠質(zhì)瘢痕或圍產(chǎn)期缺血/出血損害，占FCDⅢd型病例的90.05%（181例）。出生前的膠質(zhì)瘢痕或圍產(chǎn)期缺血損害又占其中絕大部分。一項(xiàng)基于難治性癲癇研究報(bào)告說(shuō)，早期缺血性腦損傷或梗死的病變部位多局限于額葉。本統(tǒng)計(jì)中FCDⅢd型有32.04%病例位于額葉，大多數(shù)病例涉及包含額葉等2~3個(gè)腦葉（44.20%）。綜上所述，我們認(rèn)為圍產(chǎn)期缺氧缺血性腦損傷是引起難治性癲癇普遍的原因，而且損傷常為多腦葉性。

對(duì)于圍產(chǎn)期腦損傷相關(guān)的FCDⅢd型組織學(xué)常表現(xiàn)為瘢痕或瘢痕小腦回結(jié)構(gòu)，殘存的神經(jīng)元呈現(xiàn)島樣分布。有文獻(xiàn)認(rèn)為這些島樣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元形成發(fā)生在妊娠的晚期，也就是說(shuō)妊娠晚期的缺氧是容易造成難治性癲癇的重要階段。

灰質(zhì)異位是指神經(jīng)元出現(xiàn)于非正常部位，是典型的神經(jīng)元移行紊亂，可發(fā)生于神經(jīng)元移行途徑的任何位置，常合并其它皮質(zhì)畸形?；屹|(zhì)異位可為局限性，也可為廣泛性，按解剖定位分為室管膜下型，皮質(zhì)下型，軟腦膜型；按照異位灰質(zhì)形態(tài)分結(jié)節(jié)狀型，帶狀型，層狀型；本組統(tǒng)計(jì)灰質(zhì)異位改變139例，為局限性結(jié)節(jié)狀型和帶狀型，以皮質(zhì)下型及室管膜下型多見(jiàn)，并伴有不同程度皮層結(jié)構(gòu)不良，其中FCDⅢ是伴有灰質(zhì)異位改變多的病理類(lèi)型，占所有具有灰質(zhì)異位病例的69.06%。而且灰質(zhì)異位改變的病例大多位于顳葉（132例，占94.96%），僅有5.04%位于顳葉外，也就是說(shuō)顳葉成為灰質(zhì)異位的多發(fā)部位。

圖3FCDⅢd型（早年獲得其他病變相關(guān)）病理改變

A：瘢痕小腦回（HE×100）；B：局灶皮層缺失，大量膠質(zhì)細(xì)胞增生，膠質(zhì)瘢痕形成（HE×100）；C：膠質(zhì)囊腫形成（HE×100）；D：海綿狀結(jié)構(gòu)（HE×100)E：血管淋巴細(xì)胞袖套狀浸潤(rùn)（HE×200）；F：小膠質(zhì)結(jié)節(jié)形成（HE×200）；G：豬囊尾蚴頭節(jié)（HE×200）；H：PAS染色陽(yáng)性（×200）

（參考文獻(xiàn)略）