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【摘要】目的?探討手術(shù)治療巨大侵襲性垂體腺瘤的預后影響因素。

方法回顧性分析2011年4月至2016年12月首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科行手術(shù)治療的84例巨大侵襲性垂體腺瘤患者的臨床資料。采用單因素和多因素logistic回歸分析探討腫瘤切除程度的影響因素。采用Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回歸分析探討影響術(shù)后腫瘤進展的因素。結(jié)果84例患者中，腫瘤全切除13例(15.5%)，近全切除40例(47.6%)，次全切除31例(36.9%)。89.3%(75/84)的患者獲得隨訪，隨訪時間為15~83(46.8±19.0)個月。圍手術(shù)期無一例患者死亡，術(shù)后3個月內(nèi)2例(2.4%)死于手術(shù)并發(fā)癥。單因素分析結(jié)果顯示，既往有手術(shù)或放療史、腫瘤的最大徑、腫瘤的形狀、腫瘤對海綿竇的侵襲程度、腫瘤是否侵入后顱窩、MRI顯示的病灶強化特點以及腫瘤的質(zhì)地均可能影響巨大侵襲性垂體腺瘤的切除程度(均P<0.05)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤對海綿竇的侵襲程度(OR=0.089，95%CI：0.009~0.850，P=0.036)、腫瘤的質(zhì)地(OR=0.246，95%CI：0.077~0.786，P=0.018)是影響腫瘤切除程度的獨立危險因素。84例患者中，隨訪期內(nèi)腫瘤進展14例。Log-rank分析結(jié)果表明，腫瘤切除程度、病理學檢查可見核分裂象、Ki-67指數(shù)均可能與腫瘤進展有關(guān)(均P<0.05)。多因素Cox分析結(jié)果表明，腫瘤切除程度(HR=0.316，95%CI：0.107~0.932，P=0.037)為腫瘤進展的保護性因素，病理學檢查可見核分裂象(HR=5.064，95%CI：1.726~14.859，P=0.003)是影響腫瘤進展的獨立危險因素。

圖 1 患者女，35 歲，診斷為巨大侵襲性垂體腺瘤 A、B 術(shù)前頭顱 MRI 矢狀位（A）和冠狀位（B）增強影像， 顯示鞍內(nèi)、鞍上、雙側(cè)海綿竇、蝶竇外側(cè)隱窩翼顎窩及左側(cè) Meckel 腔實性占位性病變；C，D. 手術(shù)采用神經(jīng) 內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇入路，術(shù)后頭顱 MRI 矢狀位（C）和冠狀位（D）增強影像顯示腫瘤次全切除，左側(cè) Meckel 腔 內(nèi)少許腫瘤殘留。圖 2 患者男，42 歲，診斷為巨大侵襲性垂體腺瘤 A，B. 術(shù)前頭顱 MRI 矢狀位（A）和冠 狀位（B）增強影像，顯示侵及鞍內(nèi)、鞍上、第三腦室、前顱窩、腳間窩的實性占位性病變；C、D 手術(shù)采用 冠狀切口右額開顱額下入路，術(shù)后頭顱 MRI 矢狀位（C）和冠狀位（D）增強影像顯示腫瘤全切除。圖 3 患 者女，31 歲，診斷為巨大侵襲性垂體腺瘤 A、B 術(shù)前頭顱 MRI 矢狀位（A）和冠狀位（B）增強影像，顯示侵 及鞍內(nèi)、鞍上、第三腦室、中顱窩、腳間窩囊的實性占位性病變；C、D 手術(shù)采用冠狀切口右額開顱額下人路， 術(shù)后頭顱 MRI 矢狀位（C）和冠狀位（D）增強影像顯示腫瘤全切除

結(jié)論

對于巨大侵襲性垂體腺瘤患者，海綿竇侵襲程度高(Knosp分級為3~4級)、質(zhì)地硬韌的腫瘤不易達到全切除。切除程度高的腫瘤不易發(fā)生進展，而病理學檢查可見核分裂象的腫瘤容易發(fā)生進展。

【關(guān)鍵詞】巨大;危險因素垂體腫瘤;神經(jīng)外科手術(shù);預后;巨大侵襲性垂體腺瘤是指腫瘤最大徑>4cm的侵襲性垂體腺瘤，約占垂體腺瘤的4%~10%。此類垂體腺瘤的體積巨大，常向多個方向生長，與周圍重要組織如神經(jīng)、血管、下丘腦等關(guān)系密切，手術(shù)全切除困難，給神經(jīng)外科醫(yī)生帶來巨大挑戰(zhàn)。部分患者即使經(jīng)過手術(shù)、藥物、伽瑪?shù)兜染C合治療，仍會發(fā)生腫瘤進展。本研究回顧性分析84例巨大侵襲性垂體腺瘤患者的臨床資料，初步探討手術(shù)治療此類腫瘤的預后影響因素，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.入組標準：2011年4月至2016年12月首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經(jīng)外科共手術(shù)治療452例垂體腺瘤患者。納入標準：(1)腫瘤最大徑>4.0cm;(2)術(shù)前頭顱MRI結(jié)果(Knosp分級為3或4級、Hardy分級為3或4級)或術(shù)中探查以及術(shù)后病理證實腫瘤具有侵襲性;(3)術(shù)后病理學結(jié)果證實為垂體腺瘤;(4)巨大侵襲性催乳素腺瘤，需行手術(shù)治療者。

2.臨床資料：根據(jù)上述標準，共納入84例患者，男48例，女36例;手術(shù)年齡為12~75(45.0±14.8)歲，其中年齡≤40歲30例，>40歲54例;病程為9d至15年。主要臨床表現(xiàn)：頭痛71例，視力下降78例，動眼神經(jīng)麻痹11例，肢端肥大癥8例，甲狀腺功能亢進癥1例。既往有手術(shù)治療史26例，有放療史9例。本研究獲得首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院倫理委員會批準(審批號：QX2014-003-04)。所有患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

3.輔助檢查結(jié)果：術(shù)前內(nèi)分泌檢查結(jié)果顯示，84例患者中，32例存在垂體功能低下。腫瘤分型：無功能腺瘤57例，催乳素腺瘤11例(4例因腫瘤發(fā)生急性出血卒中導致視力急劇下降，3例不能耐受藥物不良反應，4例服用溴隱亭>6個月后發(fā)生耐藥，故采用手術(shù)治療)，生長激素腺瘤8例，促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤3例，促甲狀腺激素腺瘤2例，混合腺瘤3例。術(shù)前頭顱MRI檢查顯示，腫瘤最大徑4~<5cm者51例，5~<6cm者14例，≥6cm者19例;Knosp分級1級8例，2級8例，3級15例，4級53例。12例患者術(shù)前存在腦積水。

4.手術(shù)策略：手術(shù)入路選擇的原則以鞍膈是否被廣泛突破為主要標準：(1)病變侵襲范圍較廣，如侵及蝶竇、篩竇、斜坡、翼顎窩、蝶竇外側(cè)隱窩及雙側(cè)海綿竇，但向上未突破鞍膈(圖1)，為神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)蝶竇手術(shù)的最佳適應證。(2)對于突破鞍膈、主體在鞍上，雖未包繞血管，但向多個腔隙生長(如前顱底、鞍背、顳底、第三腦室、丘腦等)(圖2)，傾向于采用開顱手術(shù)。(3)如病變突破鞍膈、主體在鞍上，并且包繞重要血管如頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈及重要深穿支等(圖3)，首選開顱手術(shù)。(4)上述標準的基礎上，對經(jīng)蝶竇、開顱手術(shù)均可選擇的情況，若患者年齡偏大(如>60歲)，傾向于開顱手術(shù)，否則傾向于采用神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)蝶竇手術(shù)。84例患者中，采用顯微鏡或神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)43例(51.2%);開顱手術(shù)41例(48.8%)，其中冠狀切口額下入路33例，冠狀切口前縱裂入路3例，冠狀切口額下+前縱裂入路3例，其他聯(lián)合入路如右額下+翼點入路、右額下+翼點+顳下入路各1例。所有手術(shù)由同一主刀醫(yī)生完成。

5.療效評估和隨訪方法：根據(jù)術(shù)后3d內(nèi)的頭顱MRI結(jié)果評估腫瘤的切除程度。術(shù)后MRI顯示腫瘤無殘留定義為全切除，腫瘤切除體積≥90%為近全切除，腫瘤切除體積<90%為次全切除。腫瘤切除術(shù)前、術(shù)后行視力、視野、眼底檢查，以評估視力、視野受損情況及術(shù)后轉(zhuǎn)歸。通過自制問卷、電話及門診隨訪的方式，追蹤患者的后續(xù)治療方案和預后情況。隨訪期內(nèi)頭顱MRI顯示腫瘤的體積較術(shù)后首次復查MRI時增大定義為腫瘤進展。

6.統(tǒng)計學方法：數(shù)據(jù)應用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。服從或近似服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用均數(shù)±標準差(x±s)描述。非連續(xù)性變量以例數(shù)、百分比和構(gòu)成比表示，兩組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析。生存數(shù)據(jù)組間比較采用Kaplan-Meier分析的Log-rank檢驗方法，將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Cox回歸分析探討。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)?果

1.手術(shù)結(jié)果：84例患者中，71例(100.0%)患者術(shù)前存在的頭痛癥狀均緩解;78例術(shù)前視力下降的患者中，視力好轉(zhuǎn)38例(48.7%)，無變化31例(39.8%)，惡化9例(11.5%);術(shù)前視力正常的6例患者中，2例術(shù)后視力下降，4例無變化。11例術(shù)前存在動眼神經(jīng)麻痹的患者中，癥狀好轉(zhuǎn)6例，無變化4例，加重1例;術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)動眼神經(jīng)麻痹12例。32例術(shù)前存在垂體功能低下的患者中，20例(62.5%)激素水平恢復正常，7例(21.9%)同術(shù)前，5例(15.6%)垂體功能減退加重;術(shù)后新發(fā)垂體功能低下15例。12例術(shù)前存在腦積水的患者中，術(shù)前行腦室外引流3例，腫瘤切除術(shù)后腦積水緩解11例，僅1例術(shù)后行腦室-腹腔分流術(shù)。術(shù)后3d復查頭顱MRI，其中腫瘤全切除13例(15.5%，圖2，3)，近全切除40例(47.6%)，次全切除31例(36.9%，圖1)。

2.術(shù)后并發(fā)癥情況：術(shù)后1例患者出現(xiàn)對側(cè)肢體肌力下降(該例患者于術(shù)中發(fā)生頸內(nèi)動脈破裂，予動脈瘤夾夾閉兩斷端);術(shù)后發(fā)生腦脊液漏6例，5例予腰大池引流后恢復，1例行二次手術(shù)重建鞍底;術(shù)后發(fā)生尿崩42例，對癥處理后40例尿量恢復正常，2例有持續(xù)性尿崩(>1周);術(shù)區(qū)出現(xiàn)血腫3例，2例行保守治療后血腫吸收，1例行二次手術(shù)清除血腫;術(shù)后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2例;肺栓塞1例。圍手術(shù)期無一例死亡。

3.隨訪結(jié)果：89.3%(75/84)的患者獲得隨訪。隨訪時間為15~83(46.8±19.0)個月，隨訪期內(nèi)腫瘤進展14例。術(shù)后行伽瑪?shù)?3例(包括近全切除患者13例、次全切除患者10例)。2例(2.4%)分別于術(shù)后2、3個月因手術(shù)并發(fā)癥死亡。

4.腫瘤切除程度的影響因素分析結(jié)果：針對84例患者的單因素分析結(jié)果顯示，既往有手術(shù)或放療史、腫瘤的最大徑、腫瘤的形狀、腫瘤對海綿竇的侵襲程度、腫瘤是否侵入后顱窩、MRI顯示的病灶強化特點以及腫瘤的質(zhì)地均可能影響患者的腫瘤切除程度(均P<0.05;表1)。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤對海綿竇的侵襲程度和腫瘤的質(zhì)地為影響腫瘤切除程度的獨立危險因素(均P<0.05)，侵襲海綿竇和質(zhì)地較韌的腫瘤不易達到全切除(表2)

5.腫瘤進展的影響因素分析結(jié)果(表3，4;圖4，5)：針對84例患者的單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤切除程度、病理學檢查有無核分裂象、Ki-67指數(shù)均可能與腫瘤術(shù)后進展有關(guān)(均P<0.05，圖4，5);而性別、年齡、是否為功能型腺瘤、術(shù)后是否行伽瑪?shù)吨委熍c術(shù)后腫瘤進展均不相關(guān)(均P>0.05，表3)。多因素Cox回歸分析結(jié)果表明，腫瘤的切除程度、病理學檢查可見核分裂象為影響腫瘤進展的獨立因素(均P<0.05，表4)，其中腫瘤切除程度為影響腫瘤進展的保護因素，病理學檢查可見核分裂象為影響腫瘤進展的獨立危險因素。

圖 4 不同腫瘤切除程度的巨大侵襲性垂體腺瘤患者 的 Kaplan-Meier 生存曲線（n=84）。圖 5 不同病 理學表現(xiàn)的巨大侵襲性垂體腺瘤患者的 Kaplan-Meier 生存曲線（n=84）。

討?論

巨大侵襲性垂體腺瘤的治療包括手術(shù)治療、藥物治療和放射治療(包括適形放療、立體定向放射外科等)。除巨大侵襲性催乳素腺瘤首選藥物治療外，其余均首選手術(shù)治療。術(shù)后大多數(shù)患者的臨床癥狀可獲得不同程度的緩解。Elshazly等采用手術(shù)治療49例巨大侵襲性垂體腺瘤患者，術(shù)后視力的緩解率為66%，32%患者的視力情況同術(shù)前，僅1例(2%)術(shù)后視力下降，垂體功能恢復率為20%。Wang等的研究表明，巨大垂體腺瘤患者行手術(shù)后的視力緩解率為64%，頭痛或乏力的緩解率為100%。Han等認為，巨大侵襲性垂體腺瘤患者術(shù)后視力的緩解率為79%，無變化率為21%。本研究采用手術(shù)治療84例巨大侵襲性垂體腺瘤患者，術(shù)后頭痛緩解率為100.0%(71/71)，視力好轉(zhuǎn)或無變化的比率為88.5%(69/78)，動眼神經(jīng)麻痹好轉(zhuǎn)或無變化的比例為10/11，垂體功能低下的恢復率為62.5%(20/32)，梗阻性腦積水緩解比例為11/12，總體優(yōu)于上述報道。對于巨大垂體腺瘤的術(shù)式，目前隨著神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，很多向前顱底和第三腦室侵襲、包繞雙側(cè)海綿竇(Knosp分級為3、4級)等的巨大侵襲性垂體腺瘤，已可運用神經(jīng)內(nèi)鏡擴大經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)切除。本中心自2016年開始運用神經(jīng)內(nèi)鏡切除既往需開顱手術(shù)治療的部分巨大侵襲性垂體腺瘤患者。

文獻報道，巨大侵襲性垂體腺瘤的全切除率及近全切除率分別為20.4%~47.1%、47%~66.7%。本組患者近全切除及全切除的比率為63.1%(53/84)。Ishazly等指出，巨大垂體腺瘤向前顱底擴展者可獲得滿意切除，向第三腦室擴展及Knosp分級較高者的切除率較低。國內(nèi)樊俊等的研究顯示，巨大垂體腺瘤對海綿竇的侵襲程度越高，則腫瘤切除程度越低。本研究中，Knosp分級為3~4級患者的近全及以上切除比例(38/68)明顯低于Knosp分級為1~2級患者(15/16)，腫瘤質(zhì)地硬韌者的近全及以上切除率(48.8%，20/41)明顯低于質(zhì)地較軟或中等者(76.7%，33/43);單因素和多因素logistic分析結(jié)果表明，腫瘤對海綿竇的侵襲程度高以及腫瘤質(zhì)地硬韌均為限制腫瘤全切除的獨立危險因素。與Elshazly等報道的結(jié)果不同，本組向第三腦室擴展的腫瘤均獲得較滿意的切除。

部分巨大侵襲性垂體腺瘤患者術(shù)后存在腫瘤進展，本組在隨訪期內(nèi)腫瘤進展14例(16.7%，14/84)。既往研究表明，術(shù)后伽瑪?shù)吨委熌芨纳拼贵w腺瘤患者的預后，但本研究結(jié)果顯示，術(shù)后是否行伽瑪?shù)吨委熍c腫瘤進展并不相關(guān)，這可能與本組部分患者的隨訪時間較短有關(guān)。Ki-67抗原是位于第10號染色體上的一種核抗原，研究顯示其在細胞有絲分裂中表達活躍，除G0期無表達外，在G1、S、G2、M期均有表達，Ki-67抗原與乳腺癌、腦干膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤的預后明顯相關(guān)。本研究中，單因素分析結(jié)果顯示，Ki-67指數(shù)與腫瘤進展有關(guān)，而在多因素Cox回歸分析結(jié)果中并不相關(guān)，其原因有待進一步探討。本研究中，腫瘤全切除者的預計4年無進展生存率明顯優(yōu)于近全切除和次全切除者，說明腫瘤切除程度是影響腫瘤進展的保護因素，特別是下丘腦部位的全切除。本組患者中出現(xiàn)3例術(shù)后血腫，均發(fā)生在術(shù)后早期，為下丘腦部位殘留少許腫瘤所致。核分裂象是腫瘤細胞異型性的表現(xiàn)之一，良性腫瘤無核分裂象或少見，無病理性核分裂象。核分裂象增多常提示腫瘤增殖活躍。本研究中，病理見核分裂象組的預計4年無進展生存率明顯低于未見核分裂象組，單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果表明，病理學檢查見核分裂象為影響腫瘤進展的獨立危險因素。

綜上所述，手術(shù)治療巨大侵襲性垂體腺瘤可有效緩解患者的臨床癥狀。腫瘤對海綿竇的侵襲程度、腫瘤質(zhì)地是影響腫瘤切除程度的獨立危險因素。腫瘤切除程度是影響腫瘤進展的保護因素，病理學檢查可見核分裂象是影響腫瘤進展的獨立危險因素。

所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻略