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首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院神經外科 林志雄

2016 年，Rebecca L.Siegel 等在 Cancer Stactitics 2016發(fā)表數(shù)據顯示：腫瘤是發(fā)達國家導致 14 歲以下兒童死亡除意外事故外的首要原因。而在 2010 年，小兒神經系統(tǒng)的腫瘤病死率首次超過白血病排在了小兒腫瘤病死亡率的首位。近年來，小兒腦膠質瘤診療進展表現(xiàn)，用一句話表達，即從基礎研究和臨床實踐兩方面進一步驗證了“小兒腦膠質瘤不是成人腦膠質瘤的翻版”這一理論。各種類型的兒童腦腫瘤組織學特征與成人型腫瘤基本一致，所以過去一直將兒童與成人腦腫瘤歸于同一類型，但其實兩者臨床特征和腫瘤生物學行為并不相同。隨著分子生物學技術在腦腫瘤檢測中廣泛應用和遺傳學基因表型作為診斷參數(shù)加入腦腫瘤的組織學診斷，兒童腦腫瘤才逐漸顯露出其特殊的一面。

低級別彌漫星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤

成人低級別彌漫性星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤有其特征性基因表型，星形細胞瘤為異檸檬酸脫氫酶 1/2 (IDH1/2) 基因突變、α- 地中海貧血/ 智力缺陷綜合征 X 染色體連鎖基因(ATRX) 突變和 P53 基因突變;少突膠質細胞瘤則以 IDH1/2基因突變和 lp/19q 染色體臂共缺失以及人端粒逆轉錄酶 (TERT) 啟動子突變?yōu)樘卣?。但低級別兒童型彌漫性星形細胞瘤則以 FGFR 基因、MYB 基因和 BRAF 基因改變?yōu)橹?，多無 IDH 基因、P53 和ATRX 基因突變。兒童型少突膠質細胞瘤也多無IDH 基因突變和 1p/19q 染色體臂共缺失，僅少數(shù)超過 15 歲的病例出現(xiàn) lp/19q 共缺失，更為常見的是 MYB 基因重排和 FGFR1 基因改變。因此，基因表型的差異使兒童型與成人型低級別彌漫性膠質瘤相分離，不能套用成人型腫瘤的遺傳學特征來診斷兒童型低級別膠質瘤。

高級別膠質瘤

在新版的分類中將兒童彌漫性膠質瘤單獨列了出來，目前已發(fā)現(xiàn)一個可以準確分類的兒童彌漫性膠質瘤類型，表現(xiàn)為組蛋白 H3 基因 H3F3A 的K27M 突變，少見情況下突變見于相關 H1ST1H3B基因。這種待征性突變的兒童膠質瘤位于中樞神經系統(tǒng)的中線部位(如 : 丘腦、腦干和脊髓)，腫瘤呈彌漫性生長，作為新病種命名為“彌漫性中線膠質瘤，H3 K27M 突變型”。彌漫性內生型腦橋膠質瘤亦屬此類。兒童型高級別膠質瘤由于具有特征性H3 K27M 突變，會導致新腫瘤實體“彌漫性中線膠質瘤，H3 K27M 突變”的出現(xiàn)。這一類型多見于5-11 歲兒童的腦干、橋腦、丘腦、脊髓等中線部位，即以往診斷為“腦干膠質瘤”或“彌漫性橋腦膠質瘤(DIPG)”者。組織學表型可分為 WHOII 級或高級別(WHOIII/IV 級)膠質瘤，均因含有特征性組蛋白 H3 基因 H3F3A(H3.3)或 HIST1H3B/C(H3.1)發(fā)生 K27 位點突變而導致較差的預后，患者 2 年生存率不超過 10%。在這一腫瘤實體中，基因表型比組織學分級能更準確地評估患者預后并為治療提供了準確靶點。兒童高級別膠質瘤除發(fā)生于中線外，還可發(fā)生于大腦半球，這些位于大腦半球的兒童型膠質母細胞瘤更多出現(xiàn) H3.3 G34R/G34V 突變而非 H3 K27M 突變。在嬰兒大腦半球膠質母細胞瘤可檢測到 NTRK 基因融合而缺乏組蛋白突變等。而那些常見于成人膠質母細胞瘤的 EGFR基因擴增 / 突變、IDH 突變、PTEN 基因突變等均不見于兒童型病變中。

視路膠質瘤

有研究認為，約有 8% 的毛細胞星形細胞瘤有NF1 基因改變，且多為視路毛細胞星形細胞瘤，但需要更多的病例研究進一步證實。因為腫瘤的發(fā)生部位的特殊性，多數(shù)患兒會導致視力消失，因此對視路膠質瘤如何在全切的基礎上盡可能保護患兒的視力，成為神經外科醫(yī)師面臨的難題。近有人利用彌散張量纖維束成像(DDT) 技術將視路膠質瘤分為了 2 種類型：沿視路內生浸潤型 (I 型)、沿視路外生膨脹型，這樣的分類有利于我們獲取有關腫瘤術前的更多信息，提高手術技巧，并幫助預測患者預后和整體視覺預期，為視路膠質瘤的準確切除提供了美好的愿景。

室管膜腫瘤

兒童室管膜腫瘤與成人型腫瘤的組織學結構相似，但兒童發(fā)生的黏液乳頭型室管膜瘤有更強的侵襲性，盡管為 WHOI 級腫瘤，但由于不完全切除而預后較差。通過對室管膜腫瘤分子分型，其基因表型比組織學表型能更好地體現(xiàn)室管膜瘤的生物學行為特點，也能更好地對預后進行評估，其中Cllorf95-RELA 融合基因因可以在 70% 以上的兒童幕上室管膜瘤中被檢測到，因此不論其組織學分級如何，兒童的幕上室管膜瘤，RELA 融合陽性型因有較差的預后而應在臨床上采取更為積極的治療方案。另一預后不良的類型為發(fā)生于嬰兒的后顱窩室管膜瘤 A 型，這一類型缺乏特殊的基因異常。嬰兒期發(fā)病，即使為 WHO II 級腫瘤也有較差的預后。同為兒童好發(fā)的室管膜瘤亞型 “幕上室管膜瘤，YAP1 融合陽性”和“后顱窩室管膜瘤 B 型”則有較好的預后。

胚胎性腫瘤

髓母細胞瘤是兒童常見的胚胎性腫瘤，也可見于成人，兩者組織學結構相似，分為促結締組織增生 / 結節(jié)型、彌散結節(jié)型、間變型和大細胞型。目前的組織學分型沒有顯示兒童和成人患者的差異。但遺傳學分型顯示，兒童髓母細胞瘤多為 WNT 激活型、SHH 激活型中的 P53 突變亞型和非 WNT/非 SHH 激活型中的 3 組亞型，除 WNT 激活型外，其他兩種類型都是高危型預后極差的臨床特征。多層菊形團胚胎性腫瘤，C19MC 變異和不典型畸胎樣/ 橫紋肌樣瘤(AR/RT) 都是主要發(fā)生于 3 ~ 4 歲的小兒胚胎性腫瘤，很少見于成人 , 特別是 AT/RT，在超過 6 歲的人群中都很少發(fā)生。這兩種類型均有各自特征性基因表型，分別為 C19MC 基因擴增 / 突變和 SMARCB1 (INI1) 或 SMARCA4 (BRG1) 基因失活，在組織形態(tài)學上均可表現(xiàn)為“小藍圓細胞腫瘤”特征。而在成人中，中樞神經系統(tǒng)的小藍圓細胞腫瘤多為小細胞性膠質母細胞瘤、淋巴瘤和轉移癌。故兒童和成人“小藍圓細胞腫瘤”在發(fā)病年齡方面的差異外，基因表型的差異是兩者鑒別的關鍵。髓母細胞瘤基于基因的分子學分型，可以分為SHH 型、WNT 型、GroupIII 型及 GroupIV 型。不同的組織學類型和分子類型存在著錯綜復雜的關聯(lián)，具有截然不同的預后和治療方案。在新版分類以模塊化方式嘗試解決，2016 CNS WHO 未提供分子病理學與組織學組合分型，而是依據分子病理學與組織學分別進行分型。目前國內外許多研究者開展臨床試驗，嘗試各種放化療方案來提高復發(fā)性髓母細胞瘤患者的生存率。但是這些研究是基于“所有髓母細胞瘤是同一種疾病”的觀點而進行研究統(tǒng)計的，因此這樣的臨床研究缺乏嚴謹性，因為髓母細胞瘤 4 種分子分型的預后并不相同。髓母細胞瘤高度惡性，早期轉移的特點及放化療方案的沒有統(tǒng)一的治療方案，因此針對髓母細胞瘤不同分子病理類型所采取的不同術后放化療是延長患者生存期的新研究方向。

顱咽管瘤

顱咽管瘤是兒童鞍區(qū)常見的腫瘤，該腫瘤有兩個組織學亞型，造釉細胞亞型和乳頭狀亞型，其中造釉細胞亞型好發(fā)于兒童，且具有 CTNNB1 基因突變，表現(xiàn)為 β-catenin 蛋白核表達。而乳頭狀亞型則多為成人發(fā)生， 其基因表型為 BRAF V600E突變。生殖細胞腫瘤也是兒童鞍區(qū)、松果體區(qū)和丘腦基底節(jié)常見的腫瘤，其組織學形態(tài)在兒童和成人患者中沒有差異，也缺失特征性基因表型。毛細胞性星形細胞瘤和毛黏液性星形細胞瘤都是兒童好發(fā)的腫瘤，主要位于下丘腦、視交叉和小腦等中線部位，成人和兒童患者的腫瘤組織學特征一致，大部分也具有BRAF-KIAA1549 融合基因(>70% ) 或 BRAF 和其它基因融合(5%)及BRAF V600E基因突變(5%)。

總之，兒童型腦腫瘤與成人腫瘤在病種類型、遺傳學表型和臨床特征等方面均有不同，盡管大多數(shù)病變在組織學表型上并無十分明顯的差異，但兒童型腫瘤絕非成人型腫瘤的翻版。