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首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 吳陳興 姚坤 劉寧 齊雪嶺 林志雄

第二炮兵總醫(yī)院腦血管病研究所 孔征東

【摘要】 目的 分析血管中心性膠質(zhì)瘤患者的臨床、影像、病理學特點和療效。方法 首都醫(yī)科大學三搏腦科醫(yī)院神經(jīng)外科自 2011 年 1 月 1 日至 2015 年 3 月 31 日收治、經(jīng)病理確診的血管中心性膠質(zhì)瘤患者 8 例，回顧性分析患者的臨床、影像、病理學資料和療效。結(jié)果 8 例患者中 1 例以間斷頭暈起病，7 例以癲痛起病;腫瘤 MRI 表現(xiàn)為 T1WI 低信號，T2WI 等、高信號。部分患者的 CT 顯示有鈣化 ; 病理特點 :WHO 分級I ~ II 級。腫瘤細胞呈雙極、圓形、卵圓形或梭形，圍繞毛細血管生長，瘤細胞表達神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP) 等神經(jīng)膠質(zhì)細胞標記物，同時部分表達神經(jīng)元核抗原 (NeuN)、突觸素 (Syn) 等神經(jīng)元的標記物。手術(shù)治療后 MRI 顯示 8 例患者瘤體均全切除，隨訪 6 ~ 47 個月患者無癲癇發(fā)作、無腫瘤復(fù)發(fā)及死亡。結(jié)論 血管中心性膠質(zhì)瘤是一種青少年起病的低度惡性腫瘤，可能是起源于放射狀膠質(zhì)細胞的一種神經(jīng) - 膠質(zhì)細胞腫瘤。手術(shù)治療效果較好。

【關(guān)鍵詞】 血管中心性膠質(zhì)瘤 ; 腫瘤組織學 ; 影像學

Wang 等和 Lellouch-Tubiana 等于 2005 年提出了血管中心性膠質(zhì)瘤的概念。根據(jù)既往關(guān)于 26 例患者的臨床病理學資料的研究，2007 年 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類正式收錄了這一新的獨立的腫瘤實體，將血管中心性膠質(zhì)瘤定義為一類新型的神經(jīng)上皮腫瘤，因腫瘤起源不明確，將血管中心性膠質(zhì)瘤歸屬于“其他神經(jīng)上皮腫瘤”，WHO 分級定為 I 級。血管中心性膠質(zhì)瘤是一種罕見的、低度惡性的神經(jīng)系統(tǒng)實體性腫瘤，常發(fā)生于兒童及年輕患者，常累及幕上皮質(zhì)淺層。臨床表現(xiàn)多為反復(fù)發(fā)作的難治性癲癇。其病理特征是腫瘤細胞圍繞血管生長，沿血管長軸和就(或)血管周圍單層或多層袖套樣排列，形成室管膜瘤樣的假菊形團狀結(jié)構(gòu)。目前國際、國內(nèi)文獻中關(guān)于血管中心性膠質(zhì)瘤的報道較少， 組織學起源尚未闡明?；诖?，本研究回顧性分析 8 例血管中心性膠質(zhì)瘤患者的臨床資料和療效，內(nèi)容如下。

資料與方法

一、研究對象 首都醫(yī)科大學三搏腦科醫(yī)院神經(jīng)外科自2011年1月1日至 2015年3月31日收治、經(jīng)病理確診的血管中心性膠質(zhì)瘤患者 8 例。其中男3 例，女 5 例 ; 年齡 7.5 ~ 43 歲，中位年齡 16.5 歲 ;起病年齡 1.5 ~ 27 歲，平均起病中位年齡 13 歲 ; 大于 14 歲的患者有 4 例 (50%)。從發(fā)病到就診的時間長為 15 年。

二、研究方法 回顧性分析患者的臨床資料包括性別、年齡、病程、發(fā)病年齡、發(fā)病部位、臨床診斷、病理學資料以及影像學資料等。

三、統(tǒng)計學處理 計量資料以均數(shù) ± 標準差(x±s)表示， 不服從正態(tài)分布的采用 “中位數(shù)” 表示。計數(shù)資料采用“百分數(shù)”表示。

結(jié)果

一、臨床特點

8 例血管中心性膠質(zhì)瘤患者中，1 例以間斷頭暈起病，其他7例以癲癇起病(2 例為部分性發(fā)作，5 例為全身性發(fā)作 )。所有的癲癇患者經(jīng)過正規(guī)、系統(tǒng)藥物治療后均無效。入院后行腫瘤切除術(shù)，術(shù)后72h 內(nèi) MRI 檢查提示 8 例患者瘤體均得以全切除，所有的患者均順利出院，隨訪 ( 隨訪時間 6 ~ 47 個月)顯示 所有患者術(shù)后均無癲癇發(fā)作 (Engle's 評分 I級 )，無腫瘤復(fù)發(fā)以及死亡 ( 表 1)。

二、影像學特點

8 例患者中，術(shù)前 MRI 檢查顯示處于皮層、單發(fā)邊界清楚的腫塊，直徑在 8 ~ 50mm; 周邊水腫不明顯 ; 其中 3 例患者病灶有不同程度強化表現(xiàn)。腫瘤部位 :3 例顛葉，2 例額葉，1 例頂葉，1 例胼胝體，1 例累及多個部位 : 包括顛葉、基底節(jié)和鞍

區(qū)。T1WI 為低信號，T2WI 為等信號至高信號。

3(37.5%) 例患者的 CT 顯示有鈣化。

三、病理學發(fā)現(xiàn)

8 例患者在術(shù)后均由同一病理團隊進行病理學檢查，結(jié)果均顯示血管中心性膠質(zhì)瘤，WHO 分級:WHOI 級 6 例，WHOI ~ II 級 1 例，WHOII 級 1 例( 部分呈血管中心性膠質(zhì)瘤結(jié)構(gòu)，少數(shù)腫瘤細胞核異型性明顯，表達 CD68，呈多形性黃色星形細胞瘤結(jié)構(gòu))。 鏡下觀察腫瘤細胞呈圓形， 卵圓形， 或者梭形，圍繞毛細血管生長。腫瘤標記物的表達情況：所有患者的神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (GFAP) 表達陽性 ;7例波形蛋白 (Vimentin) 表達陽性;7 例少突膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)錄因子 2(Olig-2) 表達陽性。5 例神經(jīng)元核抗原 (NeuN) 表達陽性;3 例突觸素 (Synaptophysin，Syn) 表達陽性;3 例微管相關(guān)蛋白 2(Map-2) 表達陽性，1 例巢蛋白 (Nestin) 表達陽性;所有病例神經(jīng)絲蛋白 (NF) 和神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (NSE) 均表達陰性。6 例患者上皮膜抗原 (EMA) 表達陽性或弱陽性;2 例患者淋巴管特異性標志物 (D2-40) 陽性。8例患者增殖細胞核抗原(Ki-67)增殖指數(shù)0% ~ 3%(圖2、表 2)。表 2 中添加 nestin 結(jié)果，文字描述中添加 CD34 結(jié)果。

討論

血管中心性膠質(zhì)瘤是一類少見的低級別膠質(zhì)瘤，其預(yù)后較好，但血管中心性膠質(zhì)瘤發(fā)病罕見，目前全球可見文獻報道的臨床病例不足 80 例，對其組織學起源、臨床轉(zhuǎn)歸的認識尚存明顯不足。血管中心性膠質(zhì)瘤發(fā)病年齡多為兒童及青少年，Matthias 等收集的患者發(fā)生癲癇的癥狀的時間均為兒童 ( 小于14 歲 )。Sophia 等收集的 3 例病例發(fā)病年齡也均小于 13 歲。但是本組 8 例患者中，有 4 例 (50%) 發(fā)病年齡大于 14 歲，大發(fā)病年齡為 27 歲，因此筆者認為血管中心性膠質(zhì)瘤是一種兒童和青少年起病的神經(jīng)上皮腫瘤，而不僅限于兒童。

此外，血管中心性膠質(zhì)瘤缺乏特異性的影像學表現(xiàn)，病灶多位于淺表皮質(zhì)，可以浸潤至白質(zhì)纖維，MRI表現(xiàn)多為T1WI低信號， T2WI等信號至高信號，多為實性且核磁強化少見，本組 8 例患者影像學表現(xiàn)多樣， 其中2例(25%)患者病變并不處于淺表皮層，1 例位于扣帶回及胼胝體，1 例位于顛下回深部且向基底節(jié)、鞍區(qū)浸潤;3 例 (37.5%) 患者有不同程度瘤體囊性變表現(xiàn);3 例 (37.5%) 患者增強核磁有不同程度瘤體注藥強化表現(xiàn)。有學者認為血管中心性膠質(zhì)瘤鈣化罕見，但是在本組病例中，有 37.5% (3/8)的病例有散在明顯鈣化，說明血管中心性膠質(zhì)瘤的鈣化并不少見。Lellouch-Tubiana 等與 Preusser 等首先發(fā)現(xiàn)部分血管中心性膠質(zhì)瘤患者 MRI 上見病灶皮質(zhì)邊緣 (rim-like) 呈 T1WI 高信號，同時發(fā)現(xiàn) T2WI上腫瘤可通過蒂狀結(jié)構(gòu)(stalk-like) 延伸至臨近腦室，學者們認為這可能是血管中心性膠質(zhì)瘤的特征性影像改變，具有診斷意義。但在本組 8 例患者影像學表現(xiàn)并未發(fā)現(xiàn)與鄰近腦室相關(guān)聯(lián)，且未發(fā)現(xiàn)明顯“stalk-like”征象。由此可見血管中心性膠質(zhì)瘤的影像學特點并不單一，難以通過影像學表現(xiàn)與其他類型腫瘤，尤其是其他類型低級別膠質(zhì)瘤作鑒別。

關(guān)于血管中心性膠質(zhì)瘤腫瘤細胞的起源目前還充滿爭議。有學者根據(jù)其電鏡超微結(jié)構(gòu)和免疫組化標記物的表達，認為血管中心性膠質(zhì)瘤起源于室管膜細胞。Wang 等認為血管中心性膠質(zhì)瘤的血管中心性生長特點，EMA 染色微腔結(jié)構(gòu)點狀強化 ( 目前，其他文獻僅有 4 例報道 EMA 染色陰性 ) 及超微結(jié)構(gòu)特征，高度提示其室管膜分化質(zhì)。但是本組病例大多發(fā)生于皮質(zhì)淺層，與腦室無關(guān)聯(lián)，EMA染色 2 例 (25%) 陰性，2 例 (25%) 弱陽性 ; 并且據(jù)文獻報道，在室管膜細胞起源的腫瘤中，NeuN 陽性比例為 6.5%，而本組病理 NeuN 陽性比例高達62.5%(5/8)。 因此從本組病例組織學記影像學而言，并不支持血管中心性膠質(zhì)瘤起源于室管膜細胞學說。

不同學者報道的病例其免疫組化標記物的表達差異較大。本組病例膠質(zhì)細胞的標記物，GFAP 在所有的病例中均為陽性，Vimentin 和 Olig-2 也在7 例患者中陽性，這和其他文獻較為一致。關(guān)于本組病例中神經(jīng)元方向的標記物 ，如 NeuN、Syn、NF、 Map-2 等在部分病例中為陽性，而在部分病例中為陰性。 我們對病理切片進行了細致的觀察后，認為 NeuN 陽性的細胞不是被腫瘤包裹的正常神經(jīng)元細胞。Lellouch-Tubiana 等在 2005 年報道了 10例血管中心性膠質(zhì)瘤的病例中，NeuN、Syn、NF、NSE 等神經(jīng)元的標記物在所有的病例中全部是陽性的，因此作者推斷這種血管中心性的腫瘤是神經(jīng)上皮起源的。但是在另外兩項研究中，NeuN 表達全部為陰性。標記物表達差異的原因還需要更多的病理學研究進行驗證。

綜上所述，血管中心性膠質(zhì)瘤瘤細胞多生長在皮質(zhì)淺層，顯微結(jié)構(gòu)為雙極星形的形狀，同時表達神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的標記物，筆者認為血管中心性膠質(zhì)瘤瘤細胞可能是雙極放射狀膠質(zhì)細胞，在發(fā)育早期作為干細胞產(chǎn)生神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞，是一種能雙向分化的神經(jīng)祖細胞。而且，筆者認為，血管中心性膠質(zhì)瘤分類應(yīng)歸屬于 "神經(jīng)-膠質(zhì)混合腫瘤"，而不是被 WHO 歸于“其他的神經(jīng)上皮腫瘤”，后者默認為腫瘤細胞不表達神經(jīng)元標記物。關(guān)于血管中心性膠質(zhì)瘤的組織來源需要進一步探討。

血管中心性膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后良好。在本組病例中年齡大的一例患者，其發(fā)病年齡為 27 歲，按原發(fā)性癲癇治療，癥狀難以控制，經(jīng)過15年后就診，病理學證實仍為 WHOI 級，并且本組所有的患者Ki-67 增殖指數(shù)均在 3% 以內(nèi)，因此提示血管中心性膠質(zhì)瘤是一種進展緩慢的腫瘤。本組病例在隨訪期間均無復(fù)發(fā)以及死亡，符合既往青少年患者以癲癇起病的膠質(zhì)瘤一般為低級別膠質(zhì)瘤的經(jīng)驗。盡管如此，Wang 等報道的 8 例血管中心性膠質(zhì)瘤中，其中一例患者在腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)， 并導(dǎo)致患者死亡，究其原因，可能是混合神經(jīng) - 膠質(zhì)細胞腫瘤其惡性成分來自于膠質(zhì)細胞，存在惡化的可能。血管中心性膠質(zhì)瘤 uilar 等報道的病例術(shù)后病理鏡下見到較多的核分裂象、血管增生及局部壞死 , 認為血管中心性膠質(zhì)瘤可能存在高級別 (WHO 分級在 III~IV 級之間 ) 變異型。本組病例中，1 例患者瘤組織見多量膠質(zhì)細胞增生， 細胞呈卵圓形、 梭形， 圍繞血管排列，瘤細胞表達 GFAP，CD2 ~ 40，WHOI ~ II 級 ; 另一例患者瘤細胞部分呈血管中心性膠質(zhì)瘤結(jié)構(gòu)，少數(shù)腫瘤細胞核異型性明顯，呈多形性黃色星形細胞瘤結(jié)構(gòu)，WHOII 級，提示部分腫瘤存在混合性細胞成分且具惡變傾向，對于此種現(xiàn)象應(yīng)予以重視。有作者認為，手術(shù)切除的程度是血管中心性膠質(zhì)瘤(特別是術(shù)后病理提示腫瘤增殖指數(shù)偏高且分裂活動增強 )的重要預(yù)后影響因素之一。因此首次發(fā)現(xiàn)后積極手術(shù)并盡量全切除腫瘤以及術(shù)后定期復(fù)查是必要的。但是目前尚沒有證據(jù)表明血管中心性膠質(zhì)瘤需要術(shù)后放療和化療。

綜上所述，血管中心性膠質(zhì)瘤是一種青少年起病的低度惡性腫瘤，在影像學上表現(xiàn)為低 T1，等、高 T2 信號。它表達 GFAP 等神經(jīng)膠質(zhì)細胞標記物，同時部分表達 NeuN、Syn 等神經(jīng)元的標記物。可能是起源于放射狀膠質(zhì)細胞的一種神經(jīng) - 膠質(zhì)細胞腫瘤。 血管中心性膠質(zhì)瘤手術(shù)治療效果顯著， 預(yù)后良好。

(參考文獻略)