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概述

由于惡性腦膠質(zhì)瘤的侵襲性生長特性及解剖位置的特殊性，盡管手術(shù)和放療仍難免復(fù)發(fā)，化療對進(jìn)一步殺滅殘存膠質(zhì)瘤細(xì)胞起很重要的作用。 手術(shù)、 放療、化療的綜合治療是目前提高膠質(zhì)瘤療效的關(guān)鍵。

化療治療膠質(zhì)瘤的優(yōu)勢在于：手術(shù)和放療都是局部治療，而化療是全身治療，對手術(shù)和放療作用不到的潛伏著膠質(zhì)瘤細(xì)胞的腦組織也能發(fā)揮治療作用，可以殺滅侵襲到手術(shù)和放療照射野以外的瘤細(xì)胞，從而減少復(fù)發(fā);另外，化療可以多次進(jìn)行，對不能再次手術(shù)及放療的復(fù)發(fā)患者，化療是得力的挽救治療措施

臨床表現(xiàn)

幕上膠質(zhì)瘤常以癲癇發(fā)作或頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀起病。根據(jù)腫瘤部位不同，可有相應(yīng)定位癥狀和體征，如腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)偏癱、失語;小腦膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)走路不穩(wěn) ; 腦干膠質(zhì)瘤可出現(xiàn)斜視、聲音嘶啞、吞咽困難等。

治療

1、膠質(zhì)瘤化療有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

⑴ 2002 年以前，亞硝脲類藥物治療膠質(zhì)瘤的單個臨床試驗均沒有證實化療可以使膠質(zhì)瘤患者獲益。

⑵ 2002 年，醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀上發(fā)表了綜合12 個隨機(jī)對照研究的 Meta 分析資料，表明化療確實可以延長膠質(zhì)瘤患者的生存時間。

⑶ 2005 年 3 月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了新藥替莫唑胺同期放化療的研究結(jié)果，這是一個由 15 個國家85 個中心納入 573 例新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的前瞻性臨床隨機(jī) III 期研究，結(jié)果表明替莫唑胺化療聯(lián)合放療比單純放療生存期長。該研究有力地證實了化療對膠質(zhì)瘤的有效性，被稱為膠質(zhì)瘤化療的里程碑。自此，膠質(zhì)瘤化療進(jìn)入蓬勃發(fā)展時期。

2、哪些膠質(zhì)瘤需要化療及化療該在何時開始

⑴ 成人膠質(zhì)瘤

預(yù)后不佳者 (IDH1/2 沒有突變、1p/19q 沒有雙缺失、高級別等 ) 化療應(yīng)在手術(shù)后 2-4 周和放療同步進(jìn)行。預(yù)后佳者 (1p/19q 雙缺失、IDH1/2 突變等 )，可視腫瘤及患者具體情況，化療在手術(shù)后開始或放療結(jié)束后進(jìn)行。部分年齡小于 40 歲，且腫瘤全切者，可不進(jìn)行化療，定期隨訪觀察。

⑵ 兒童膠質(zhì)瘤

低齡兒童(一般小于 10 歲)的低級別膠質(zhì)瘤(Ⅰ和Ⅱ級)明確診斷后，如果腫瘤有殘留且有癥狀，或觀察過程中腫瘤增大，需立即開始化療。由于放療對低齡兒童遠(yuǎn)期遲發(fā)性不良反應(yīng)發(fā)生率較高，如內(nèi)分泌障礙、腦血管事件(出血、梗塞)、第二腫瘤等，放療盡可能地推遲進(jìn)行。 兒童高級別膠質(zhì)瘤惡性程度高，術(shù)后 2-4 周，放化療結(jié)合進(jìn)行，需細(xì)胞毒藥物和多種靶向藥物的聯(lián)合化療，以及新藥的臨床試驗。

⑶ 腦干膠質(zhì)瘤

兒童腦干膠質(zhì)瘤的 15%-20% 是低級別星形細(xì)胞瘤，具有低級別膠質(zhì)瘤的特征，呈現(xiàn)慢性發(fā)展過程;而余下的 80% 中的大多數(shù)是彌漫浸潤腦橋的占位，被命名為彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)。近年來通過分子和基因遺傳學(xué)研究促進(jìn)了對腦干膠質(zhì)瘤生物學(xué)特性的認(rèn)識，隨著新一代細(xì)胞毒化療藥物及分子靶向藥物的涌現(xiàn)，腦干膠質(zhì)瘤化療進(jìn)入新時代。不能手術(shù)切除和 / 或復(fù)發(fā)的腦干低級別星形細(xì)胞瘤化療，低齡兒童可以推遲或避免放療。DIPG 需要放化療結(jié)合進(jìn)行，且需要細(xì)胞毒藥物和多種靶向藥物的聯(lián)合化療，以及新藥的臨床試驗。

⑷ 老年膠質(zhì)瘤

老年膠質(zhì)瘤的年齡界定尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常指年齡大于 65 歲或年齡大于 70 歲的老年膠質(zhì)瘤患者。年齡與生存時間強(qiáng)相關(guān)，年齡越大，生存時間越短。如果患者一般狀況較差，卡氏評分小于 60 分，且腫瘤組織MGMT基因檢測有甲基化者，術(shù)后2周左右適宜單行化療 ; MGMT沒有甲基化者， 術(shù)后2-4周適宜放療。如果老年患者一般狀況好， 卡氏評分大于或等于60分，根據(jù)患者腫瘤情況、各項身體評估等術(shù)后也可以選擇同步放化療。

⑸ 復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤

當(dāng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)，尤其是腦內(nèi)或脊髓多處復(fù)發(fā)病灶者適宜立即開始化療，原化療藥物治療失敗者需更換化療方案，或進(jìn)入化療新藥臨床試驗 [5]，國內(nèi)首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科有多項針對復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的新藥臨床試驗。部分孤立、單個、可全切的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤病灶者，可在二次手術(shù)后行化療。

3、如何提高膠質(zhì)瘤化療的臨床療效

⑴ 分子病理檢測準(zhǔn)確用藥根據(jù)膠質(zhì)瘤腫瘤組織中化療靶點及化療敏感性相關(guān)基因檢測結(jié)果，為患者量體裁衣制定個體化化療方案，以提高化療療效，避免盲目、無效化療給患者帶來的藥物毒副作用，節(jié)省醫(yī)療費用。MGMT 甲基化的新診斷膠質(zhì)瘤對化療藥物替莫唑胺敏感，可以單藥替莫唑胺化療。而MGMT沒有甲基化的新診斷膠質(zhì)瘤對替莫唑胺耐藥，從替莫唑胺單藥化療中很少獲益，不宜單用替莫唑胺，需要選擇有助于克服耐藥的化療方案或加入新藥的臨床試驗。

⑵ 毒副作用評估降低風(fēng)險

檢測和分析膠質(zhì)瘤患者各類藥物代謝和清除相關(guān)指標(biāo)，為患者評估各類化療藥物的毒副作用風(fēng)險。綜合平衡患者治療獲益與不良反應(yīng)，盡可能為患者制定毒副作用相對小、療效相對佳的化療方案。

⑶ 用藥周期監(jiān)控優(yōu)化方案

在膠質(zhì)瘤化療給藥期間及給藥結(jié)束后的休息期，全程監(jiān)控患者臨床表現(xiàn)和有關(guān)化驗、影像檢查情況，及時調(diào)整藥物劑量和化療方案，不斷動態(tài)優(yōu)化治療，以實現(xiàn)好療效。

4、膠質(zhì)瘤化療注意事項

⑴ 選擇專業(yè)的神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生

神經(jīng)腫瘤有不同于體部腫瘤的特性，神經(jīng)腫瘤化療是腫瘤內(nèi)科與神經(jīng)科學(xué)的交叉學(xué)科。神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生既要精通腫瘤化療，又要掌握相關(guān)神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)腫瘤病理、神經(jīng)腫瘤分子及遺傳學(xué)、神經(jīng)影像等神經(jīng)科學(xué)知識。經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)、具有深厚專業(yè)背景的神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生是為膠質(zhì)瘤患者提供安全、有效、合理、規(guī)范治療的保證。不僅制訂化療方案更準(zhǔn)確、規(guī)范，而且能夠合理、有序安排綜合治療措施，大程度提高全程療效;專業(yè)處理合并癥，大限度改善患者生活質(zhì)量。

⑵ 化療前需進(jìn)行分子病理檢測

膠質(zhì)瘤患者不同個體對同一藥物及不同藥物對同一個體的敏感性均不同，如果不加區(qū)別地單憑經(jīng)驗用藥勢必會造成化療低。在化療前對手術(shù)切除的腫瘤組織標(biāo)本行分子病理檢測，根據(jù)腫瘤敏感和耐藥相關(guān)分子制定個體化化療方案，提高化療。值得注意的是，分子和基因檢測必須到具備相應(yīng)資質(zhì)、質(zhì)量控制嚴(yán)格的檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行，避免假陰性或假陽性結(jié)果誤導(dǎo)臨床治療決策。

⑶ 難治性膠質(zhì)瘤及早進(jìn)入化療新藥臨床試驗?zāi)z質(zhì)瘤常規(guī)化療藥物是替莫唑胺。替莫唑胺不敏感的難治性膠質(zhì)瘤，如：對替莫唑胺耐藥的MGMT沒有甲基化的膠質(zhì)瘤、兒童腦干膠質(zhì)瘤及替莫唑胺治療失敗腫瘤進(jìn)展的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤，需及早進(jìn)入化療新藥的臨床試驗，爭取可能有效的治療機(jī)會。國內(nèi)目前在國際臨床試驗網(wǎng)站注冊的有，首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科在進(jìn)行的，多項分子靶向新藥治療難治性膠質(zhì)瘤的創(chuàng)新性化療方案臨床試驗，有望提高難治性膠質(zhì)瘤的療效。

⑷ 兒童不是小大人——兒童膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤化療方案不同

兒童低級別膠質(zhì)瘤與成人低級別膠質(zhì)瘤區(qū)別在于病理組織學(xué)類型不同。兒童高級別膠質(zhì)瘤與成人高級別膠質(zhì)瘤區(qū)別主要表現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞基因分子表達(dá)不同，比如 ： EGFR擴(kuò)增及PTEN突變在成人常見， 兒童少見。

由于兒童膠質(zhì)瘤與成人膠質(zhì)瘤生物學(xué)性質(zhì)不同，治療成人膠質(zhì)瘤有效或無效的藥物不能被認(rèn)為在兒童膠質(zhì)瘤有相似結(jié)果，成人膠質(zhì)瘤的治療經(jīng)驗不能照搬到兒童膠質(zhì)瘤的治療。

(參考文獻(xiàn)略)