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膠質瘤是成人常見原發(fā)性腦腫瘤，年發(fā)病率大約在 4-5/100,000。對高級別膠質瘤治療效果的評價目前主要依據(jù)患者生存時間，或是無進展生存時間及影像緩解率，后者在復發(fā)病變中更常用。90年代初 Macdonald 等人提出了高級別膠質瘤治療反應的判定標準(表 1)。該標準利用增強 CT 及 WHO腫瘤二維治療反應評定標準，測量強化區(qū)域的腫瘤大小，提供了客觀的影像評判標準，同時患者激素及神經(jīng)功能改善情況也被考慮在內(nèi)。該標準被提出后便在高級別膠質瘤研究中得到廣為應用，使得各臨床試驗間的治療反應率可以相互比較。

Macdonald 標準隨后推廣到了 MRI。MRI目前是判斷高級別膠質瘤對治療反應的標準影像學檢查。跟 CT 掃描類似，MRI上增強區(qū)域反映的是腫瘤血管重建及血腦屏障被破壞的區(qū)域。在體部腫瘤中，一維測量已經(jīng)成為判定腫瘤反應的標準準則。實性腫瘤判定標準(RECIST)在 2000 年首次引入腫瘤一維測量，近又推出了修訂版 RECIST1.1 。有人在高級別膠質瘤中將 RECIST 一維測量與二維測量、三維測量、體積測量進行比較。結果顯示：在成人高級別膠質瘤中，無論是新診斷的還是復發(fā)的膠質瘤，這幾種標準在評定治療反應方面具有高度一致性，在兒童患者中也得到了類似的結論。但三維測量似乎不如一維、二維以及體積測量。至今一維測量的 RECIST 標準在膠質瘤的前瞻性研究中尚未使用。二維測量的 Macdonald 標準應用的為廣泛，其好處是試驗結果可以很好的同歷史數(shù)據(jù)進行對比。

高級別膠質瘤治療反應新評估標準的生成Macdonald標準從產(chǎn)生的時候便有不少局限性：難于測量形狀不規(guī)則的腫瘤大小，測量者間的差異，缺乏對不強化部分腫瘤的評價，缺乏對多發(fā)腫瘤的評價指南，及伴有囊壁強化的結節(jié)性病變的測量和手術引起的術腔壁強化。Macdonald標準認為，病灶強化區(qū)域增大超過 25% 可以可靠地表示腫瘤進展，進而需要改變治療方案。然而，造影劑引起的強化反應是非特異性的，只表示造影劑通過了破壞的血腦屏障。激素劑量、抗血管藥物以及放射技術的改變均可影響增強反應;治療相關炎性反應，癇癇發(fā)作，術后改變，缺血，亞急性放射反應，放射性壞死等非腫瘤性事件亦可使得強化增加。因此，單一利用增強區(qū)域的改變評定腫瘤大小的改變存在明顯缺陷。另外，替莫唑胺(TMZ)同步放化療的應用使假性進展病例的增加，以及抗血管藥物的應用，使得 Macdonald 標準的這些缺陷變的更加明顯，這一現(xiàn)狀迫切要求對高級別膠質瘤療效判定標準進行修訂。

假性進展和輻射效應

多形性膠質母細胞瘤(GBM)的標準治療方案包括：大程度的安全切除腫瘤，隨后接受同步放化療及后續(xù)的 TMZ 輔助化療。約 20%~ 30% 的患者放療后首次 MRI會顯示增強區(qū)域擴大，在治療方案保持不變的情況下，終又縮小。這一現(xiàn)象稱為假性進展，可能與放療一過性的增加腫瘤血管通透性相關 , TMZ 對放療的這一作用有放大作用，這使得在放療結束后即刻對腫瘤進展進行判斷變的復雜。

假性進展可伴有患者臨床癥狀及體征的加重，這一情況在伴有 MGMT 基因啟動子甲基化的患者中更為常見。這種治療相關效應影響患者的進一步處置，有可能導致中斷有效的輔助化療，使得無進展生存時間(PFS)的確定更加困難。同樣影響入組適合的復發(fā)膠質瘤患者參與臨床試驗， 如果不能把假性進展患者排除，可能會得到較高的治療和較長的 PFS，進而錯誤的認為某種藥物治療有效。

為了改善這一情況，新提出的治療反應判定標準建議：在放療完成的 12 周內(nèi)(該時期假性進展發(fā)生率高)新出現(xiàn)的強化灶，只有當其主體不在放療區(qū)域，或者病理學證實為腫瘤進展時，才可以認定為進展。對于不能鑒別是假性進展還是真實腫瘤進展的患者，不應該納入復發(fā)膠質瘤的試驗。對于臨床表現(xiàn)穩(wěn)定和 /或根據(jù)代謝圖或血管成像判斷懷疑為假性進展的患者，應繼續(xù)目前的治療方案。

手術及其他治療引起的強化

患者術后 48 到 72 小時行增強 MR 術腔壁會有強化現(xiàn)象。為避免影響術后殘余腫瘤的判定，理想的術后 MR 復查應在術后 24 到 48 小時內(nèi)進行，遲不超過 72 小時。彌散加權成像掃描有助于鑒別之后數(shù)周到數(shù)月新出現(xiàn)的強化灶是缺血還是腫瘤復發(fā)。另外，如術中使用的化療貼片、免疫毒性分子、基因和病毒治療、免疫治療、間質內(nèi)放療和立體定向放射治療等均可引起術后增強反應，影響腫瘤復發(fā)的判定。灌注成像，磁共振波譜成像及正電子發(fā)射斷層掃描，有時有助于鑒別腫瘤復發(fā)和治療反應。

目前沒有一種成像方式有足夠的特異性區(qū)分腫瘤復發(fā)與治療效果，因此偶爾需要手術鑒別。

抗血管治療引起的假性有效

抗血管靶向藥物，特別是針對血管內(nèi)皮生長因子(如貝伐單抗)和血管內(nèi)皮生長因子受體(如西地尼布)藥物，早可以在用藥后 1-2 天便引起增強區(qū)域顯著減弱，導致較高(25%-60%)的影像治療。令人失望的是：這些藥物在復發(fā)膠質母細胞瘤中產(chǎn)生的前所未有的高并未使患者獲得相應的生存獲益。這些明顯的反應，部分源于抗血管治療引起的血管滲透性正?；?，并不能反映真正的抗腫瘤效果。與 Macdonald 標準相比，新標準提出影像學有效持續(xù)至少 4 個星期才可以視為真正的有效。

缺乏對不強化部分腫瘤的評價

高級別膠質瘤具有浸潤性，但其浸潤性不總是導致血腦屏障破壞。通過磁共振 T2 加權像和 FLAIR圖像測定非增強部分腫瘤的范圍是困難的，因為瘤周水腫和延遲放射作用引起的白質變化有類似的影像學表現(xiàn)。低級別膠質瘤(WHOII級)和間變性膠質瘤(WHOIII級)相當部分是不增強的，而 Macdonald標準并不包含腫瘤的非增強部分，這使得其在低級別膠質瘤和間變性膠質瘤的評估更加困難。

抗血管治療經(jīng)驗不斷增長，特別是針對血管內(nèi)皮生長因子和血管內(nèi)皮生長因子受體的藥物，人們越來越注意到：部分患者雖然初出現(xiàn)腫瘤增強部分減少，但隨后在T2和FLAIR像上病變漸增大，常常提示腫瘤浸潤，因此新評估標準將非增強腫瘤的增大作為腫瘤進展的證據(jù)。但是，想要精確量化T2/FLAIR 像上的改變往往是困難的，必須排除放射反應、激素減量、脫髓鞘病變、缺血性損傷、感染、癲癇、術后改變或其他治療等原因引起的相應信號改變。T2/FLAIR 像上腫瘤浸潤的征象包括：占位效應(溝回飽滿，腦室受壓，胼胝體增厚)，皮質浸潤及照射野以外的影像學改變。神經(jīng)腫瘤治療反應評估(RANO)工作組認為利用現(xiàn)有技術尋找一個客觀的指標來衡量非增強病變的進展仍是困難的。

這些變化初可能是輕微的，往往需要接下來一個或二個驗證性掃描。如果非增強病灶的進展是在回顧性分析中確認，那么變化首先被判定出來的時間點應被認定為進展開始時間。非強化腫瘤的進展也常與患者神經(jīng)功能惡化相關，因此病人的臨床狀況也有助于確定疾病進展。由于缺乏令人信服的神經(jīng)功能測量表，神經(jīng)功能惡化標準不包括在該評估標準中。但推薦應用 KPS評分，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分指數(shù)及WHO 評分指數(shù)用于確認臨床惡化。

高級別膠質瘤治療反應新評估標準的生成

鑒于 Macdonald 標準的缺陷，神經(jīng)腫瘤學界在國際上針對出高級別膠質瘤的影像學評估做出了多方努力，從而能夠對抗血管藥物治療試驗給出更準確的結論。RANO 工作組包含神經(jīng)腫瘤專家，神經(jīng)外科專家，放射腫瘤專家，放療專家，神經(jīng)心理學家，生活質量評估專家等多個領域，并受到政府和企業(yè)的支持。工作組成員還包括歐美神經(jīng)腫瘤機構和腦腫瘤合作小組的領導人物。認識到其他類別神經(jīng)腫瘤臨床方面存在的挑戰(zhàn)，低級別膠質瘤治療反應的影像學評估標準及以手術為基礎治療的評估標準，均將單獨提出。

下面將詳盡說明 RANO 工作組提出的高級別膠質瘤治療反應評估的新標準。必須強調的是，這是一個不斷完善的工作。在未來幾年，隨著新的體積和生理成像技術(如，灌注、滲透、擴散成像;磁共振波譜和代謝顯像)、神經(jīng)心理量表和生活質量量表的出現(xiàn)，RANO 工作組會將這些指標加入到評估標準。

影象參數(shù)的定義

對于具體的病變，必須包含增強區(qū)及非增強區(qū)的系列評估和比較，大截面面積將用于確定增強病變的大小。

可測量與不可測量強化病灶的定義可測量病灶的定義：是 CT 或 MRI上的具有明確邊界的三維增強病變，能夠在層厚 5mm 的兩張及以上軸位片上顯影，且相互垂直的長徑均大于10mm。與 RECIST1.1 版相一致，萬一 MRI掃描層厚較厚，小可測病灶應大于兩倍的層厚。在確定小可測病灶的大小時層間隙也需要加以考慮。囊性腫瘤和手術腔壁的測量是一個挑戰(zhàn)，一般來說這種病變應被視為不可測量病灶，除非有直徑大于10mm 結節(jié)。治療反應評估時，囊壁或手術腔壁不考慮。

不可測病灶定義為一維測量的病變，無明確邊緣的病灶，或病變大直徑小于 10mm?；颊呷魶]有可測量病灶，如術后全切的患者，不存在治療有效，僅有病情穩(wěn)定作為好的影像學結果。因此如以治療作為研究的主要結點，需篩選有可測量病灶的患者入組。而如以腫瘤控制時間或生存時間作為主要結點時，可測量與不可測量病灶均的患者均可以入組，因為此時主要觀察事件是病情是否進展。

病灶數(shù)目

與 RECIST1.1 類似，如果有多個增強病變，應測量至少兩個大的病變，這些病灶相互垂直直徑的和應加以計算。鑒于高級別膠質瘤的異質性和一些病灶難以測量，多可以包含大的 5 個病灶，且應包含大的病灶在內(nèi)，但重點應包含可以重復測量的病灶。有時大的病變不能夠重復測量，應選擇可以重復測量的第二大病灶。

對于復發(fā)腫瘤且具有多發(fā)病灶的患者，如果其中只有 1 或 2 個病灶變大，這些增大病灶應該作為評估治療反應的靶病灶，其余病灶也應加以記錄。少數(shù)情況，如非靶病變出現(xiàn)無可爭議的進展導致停止治療或在靶病灶出現(xiàn)穩(wěn)定或部分有效時伴有新法增強病灶的出現(xiàn)，這應定義為腫瘤進展。

依同步放化療結束時間定義腫瘤進展的原則如前所述，約 20%-30% 的膠質母細胞瘤患者在同步放化療后出現(xiàn)假性進展，特別是在放療結束后的頭 3 個月。因此建議在復發(fā)腫瘤的臨床試驗將這類患者排除，除非在放射野外出現(xiàn)進展或存在組織病理學的證實。Table 2 列出了這些推薦。

復發(fā)高級別膠質瘤入組臨床試驗的原則

目前復發(fā)膠質瘤的臨床試驗中，只要患者出現(xiàn)影像學惡化，即便很輕微都可納入研究。RANO建議，在患者激素用量穩(wěn)定或增加時，增強病灶須有 25%以上的增加時，才可考慮為病情進展從而納入腫瘤復發(fā) /進展的試驗研究。以無進展生存期為主要終點的臨床試驗可以入組新出現(xiàn)的不可測量增強病灶的患者。單純臨床惡化或增加激素劑量不足以表明病情進展，進而入組臨床研究。特殊情況如一些患者接受抗血管藥物治療，病情進展時主要表現(xiàn)為非增強病灶的發(fā)展，這種情況難以與治療效果引起的類似變化相鑒別。如果可以確定非增強病灶的變化是腫瘤進展所致，盡管這些病灶是不可測量的，仍然可以入組復發(fā)腫瘤的臨床試驗。

影像學評價標準

在確認治療反應前，需進行治療前后的影像學比較。表3、4列出了治療后的影像學變化評價標準。

在影像學變化模棱兩可，不足以鑒別病情穩(wěn)定或進展逐，允許繼續(xù)治療并觀察一段時間，如 4 周。如果隨后的掃描表明疾病發(fā)生了進展，進展日期應該是首次發(fā)現(xiàn)變化的掃描時間。對于應用影響血管通透性藥物的患者，評定影像學反應尤其困難，這些患者應 4 周后再次掃描確認治療有效或疾病穩(wěn)定。

對可測量或不可測的病變應使用相同的技術參數(shù)進行評估。理想情況下病人應在同一磁共振成像掃描，或至少具有相同的磁場強度，以減少解讀影像變化時的困難。

完全有效

完全有效須滿足以下所有條件：所有可測量及不可測病灶完全消失 4 周以上;沒有新發(fā)病變;非強化病變穩(wěn)定或改善;患者停用激素或僅使用生理替代量，臨床癥狀穩(wěn)定或改善。假如沒有 4 周后掃描來確認，這種情況將只能被視為疾病穩(wěn)定。

部分有效

部分有效須滿足以下條件：與治療前相比，所有強化病灶的直徑總和至少減少 50%，且需持續(xù) 4周;不可測量病變無進展;沒有新發(fā)病變;在同一或更低劑量激素使用下，非增強病變穩(wěn)定或改善;患者臨床癥狀穩(wěn)定或改善。如果沒有 4 周后的影像學確認，這種變化將僅被視為疾病穩(wěn)定。

疾病穩(wěn)定

若病人不符合完全有效，部分有效或疾病進展(見下節(jié))，且符合以下條件，視為病情穩(wěn)定：與治療前相比，在同一或低劑量激素下非增強病變穩(wěn)定，且臨床狀態(tài)穩(wěn)定。若患者因臨床癥狀或體征加重需要增加激素劑量而無影象學證實的疾病進展，而在隨后的復查掃描中證實存在疾病進展，疾病穩(wěn)定的時間點應是無激素增加的后一次證實疾病穩(wěn)定的掃描時間點。

疾病進展

發(fā)生任何如下情形可視為疾病進展：在激素用量不變或增加下，強化病灶的直徑總和增加超過25%;T2/FLAIR 像上非增強病灶顯著增大;出現(xiàn)任何新發(fā)病變;不可測量病變發(fā)生明確進展;排除其他原因或激素劑量減少引起的臨床癥狀顯著惡化。

患者由于臨床死亡或病情惡化無法行掃描評估也應視為疾病進展。

僅有激素量增加，而無腫瘤引起的臨床癥狀惡化，將不會被判定為疾病進展。患者影像學穩(wěn)定，但存在非腫瘤原因引起的激素量增加時，不足以評定為疾病穩(wěn)定或進展，應進一步密切觀察。如果患者的激素用量可以減少回到基線，將被視為疾病穩(wěn)定;如果與腫瘤相關的臨床癥狀變得越來越明顯，將被視為疾病進展。進展時間點應定為激素增加的時間點。

臨床癥狀惡化主要由內(nèi)科醫(yī)師判定，但建議 KPS評分從 100 或 90 減至 70 或更少，從 80 或更少減少20 以上，或 KPS 評分從基線減至 50 以下，且持續(xù) 7天以上，應視為神經(jīng)癥狀惡化。除非這些改變由其它病因或激素劑量改變引起。同樣 ECOG 和 WHO 評分從 0或1 至2或 2至 3 均將被視為神經(jīng)癥狀惡化。

患者不可測量增強病變，尺寸上有顯著增大而且變得可測量(小雙向直徑 10毫米)將也被視為發(fā)生了進展。理想情況下，變化應該是顯著的(大直徑增加 5毫米或強化病灶的直徑總和增加 25%)，而不是由 9*9mm 病變(不可測量)增加到 10*11mm 病變(可測量)。若不確定是否病變有進展，繼續(xù)治療和后續(xù)評估將有助于驗證是否有真正的進展。疾病進展日期應該是可疑進展提出的時間。

多發(fā)腫瘤評價標準

多發(fā)性病變疾病進展的定義為，在開始治療后與小測量腫瘤相比，強化病灶的直徑總和增加25% 以上。新病變出現(xiàn)或非靶病變進展也視為疾病進展。部分有效的定義是與治療前相比，所有強化病灶的可測量直徑總和減少 50%，持續(xù)至少 4 周，同時患者激素用量穩(wěn)定或減少。

體積測量及更磁共振成像的評估作用

鑒于二維測量腫瘤的局限，體積解剖性評估越來越引人矚目。與二維測量相比，體積測量將使手術腔壁周圍的增強病灶和非增強病灶的測量更準確。然而RANO工作組認為目前還不適于廣泛使用，隨著體積成像變得更加標準化和廣泛使用并得到臨床驗證，也將會納入新的評價標準。

新興數(shù)據(jù)還表明，其它磁共振成像技術如灌注成像(動態(tài)磁敏感性核磁共振)，滲透成像(動態(tài)對比增強磁共振成像)，彌散成像，磁共振波譜成像，和氟胸苷、氨基酸正電子發(fā)射斷層掃描可以預測腫瘤治療反應或區(qū)分非增強腫瘤與其他原因引起的信號增加。這些技術還需要嚴格的臨床試驗研究證實才可以被用于評估治療反應。

其它評估指標

越來越多的數(shù)據(jù)表明，其他指標如神經(jīng)認知功能、生活質量和激素使用情況可用來衡量患者的臨床受益。目前這些指標還不能夠被納入當前的評估標準，但隨著指標的完善在不遠的將來將會被加入使用。

(參考文獻略)