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1.發(fā)作發(fā)生（ictogenesis）與癲癇發(fā)生（epileptogenesis）

2005年國際抗癲癇聯盟（the InternationalLeague Against Epilepsy, ILAE）和國際癲癇局（the International Bureau for Epilepsy ,IBE）定義癲癇為“一種具有產生多次癲癇發(fā)作的持久性傾向和具有神經生物、認知、心理及社會多種后果為特征的腦疾病，而癲癇的確定則要求至少有一次癲癇發(fā)作”。癲癇的定義內含兩個概念：發(fā)作發(fā)生和癲癇發(fā)生。

發(fā)作發(fā)生指一簇神經元過度放電激發(fā)的一個短暫的臨床發(fā)作；K+ / Ca2+ 通道、神經遞質或離子型谷氨酸受體介導的膜去極化，導致電壓依賴型Na+通道開放，引起神經元過度放電。癲癇發(fā)生與發(fā)作發(fā)生不同，是一個逐漸的、包括兩個階段的動態(tài)變化過程：階段是致癇灶的起始（腦損傷或基因突變至自發(fā)性發(fā)作出現之前的潛伏期，歷時數月至數年），第二階段是致癇灶的成熟（次發(fā)作之后慢性過程，發(fā)作可能更加頻繁、嚴重、藥物難治性程度增加或臨床表現的表型變化等）。目前抗癲癇藥物（antiepileptic drugs, AEDs）的研發(fā)主要以神經元為靶點，僅僅能控制癲癇的癥狀—抑制發(fā)作發(fā)生（anti-ictogenesis），而不能阻止癲癇發(fā)生。

臨床實驗表明，腦外傷后給予AEDs苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平或丙戊酸鈉等預防性治療不能阻止癲癇發(fā)生（antiepileptogenesis）。針對癲癇發(fā)生的藥物干預措施見圖.1。未來研發(fā)AEDs的策略是：1）選擇抑制癲癇發(fā)生和疾病進展過程的靶點；2）對難治性癲癇有效；3）選擇局部用藥途徑減少副作用。

圖1?顳葉癲癇發(fā)生和進展過程及藥物干預示意圖?(Steps?in

the?development?and?progression?of?temporal?lobe?epilepsy

and?possible?therapeutic?interventions.?Wolfgang?L?scher

and?Claudia?Brandt,?Pharmacol?Rev,?2010,?62:668-700)

　　平、苯巴比妥和丙戊酸），神經元Ca2+ 通道（加巴憤丁和普瑞巴林）或影響突出前釋放神經遞質微囊（左乙拉西坦）。這些AEDs不能影響膠質細胞-神經元之間的相互作用、縫隙連接信號傳導、或炎癥途徑，而這些機制在癲癇發(fā)生和發(fā)作發(fā)生中起重要作用。因此，在經典的神經傳遞理論之外探索新的治療理念和靶點具有特殊的迫切性和重要性。

2.以神經元為靶點的AEDs在臨床應用現狀

近20年臨床不斷涌現了一些新型AEDs，主要控制癲癇的發(fā)作癥狀，不能有效控制癲癇發(fā)生，對難治性癲癇的治療沒有明顯的突破性進展，仍然有35%的癲癇患者為藥物難治性。目前AEDs研發(fā)的思維定勢是以神經元為中心，以控制癲癇的癥狀發(fā)作為模式，理論基礎是癲癇由于突觸抑制（GABA能神經傳遞）和興奮（谷氨酸能神經傳遞）的失衡；AEDs主要直接影響神經元的功能（神經元與神經元之間的聯系）：GABA能神經傳遞(氨烯己酸、替加林、苯巴比妥和丙戊酸等)，谷氨酸能受體（非氨酯、苯巴比妥和妥泰），神經元Na+ 通道（苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和丙戊酸），神經元Ca2+ 通道（加巴憤丁和普瑞巴林）或影響突出前釋放神經遞質微囊（左乙拉西坦）。這些AEDs不能影響膠質細胞—神經元之間的相互作用、縫隙連接信號傳導、或炎癥途徑，而這些機制在癲癇發(fā)生和發(fā)作發(fā)生中起重要作用。因此，在經典的神經傳遞理論之外探索新的治療理念和靶點具有特殊的迫切性和重要性。

3.以膠質細胞為基礎的癲癇發(fā)病機制

膠質細胞與突觸前和突出后神經元共同構成三重突觸（tripartite synapses），整合和調控神經元興奮性、突觸傳遞以及神經元可塑性。通過膠質傳遞（gliotransmission）機制，膠質細胞（特別是星形膠質細胞）對神經元功能調節(jié)起關鍵作用。通過調控突觸釋放ATP和谷氨酸，單個星形膠質細胞能夠調節(jié)數百個神經元樹突 。星形膠質細胞結構域喪失對癲癇的發(fā)病起主要作用。因此，膠質細胞是決定腦內病理反應的重要因素，膠質細胞功能影響神經系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展和預后。

　　Maiken Nedergaard 教授次提出了以膠質細胞為基礎的癲癇發(fā)病機制-膠質細胞釋放的過量谷氨酸直接作用于NMDA受體（N-methyl-D-asparticacid receptor）導致癲癇產生。近研究顯示，非神經元（主要是膠質細胞）機制-能量穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥和膠質細胞信號傳導組成自身強化的相互作用在癲癇的發(fā)展中起關鍵的作用?？p隙連接亞單位蛋白connexin 43和connexin 30通過膠質細胞網絡提供細胞間葡萄糖及其代謝產物的交換，在細胞外葡萄糖缺乏時，只有當膠質細胞通過縫隙連接結合時，輸送到膠質細胞的葡萄糖和乳酸才能維持谷氨酸能突觸傳遞和癇性活動，說明膠質細胞的縫隙連接為血管至遠端神經元輸送能量代謝產物提供了活動依賴的細胞間通路。癲癇的神經元過度放電可能起源于病理性的神經元-膠質細胞的相互作用。

　　膠質細胞不僅介導膠質傳遞，還能在癲癇發(fā)作時合成促炎性和抗炎性細胞因子。膠質細胞通過嘌呤機制對炎性通路調控起重要作用。細胞因子調控神經元-膠質細胞相互作用的功能，有助于形成與癲癇炎性反應相關的神經病理。國內外大量研究已經證實了膠質細胞增生是癲癇發(fā)生的標志性病理變化。

4.治療癲癇的新靶點：膠質細胞-腺苷系統(tǒng)

膠質細胞功能紊亂導致癲癇發(fā)生和癲癇發(fā)作，膠質纖維化是癲癇腦的病理性標志和癲癇產生級聯反應的組成成分：1）膠質細胞喪失對細胞外谷氨酸緩沖功能或膠質細胞釋放谷氨酸功能紊亂導致癲癇神經元特征性的功能障礙，表現為陣發(fā)性去極化飄移（paroxysmal depolarizing shift， PDS）；2）腺苷循環(huán)以膠質細胞為基礎，膠質細胞是調控細胞外內源性抗驚厥劑腺苷的關鍵因素；3）膠質細胞通過囊泡胞吐機制或細胞膜通道釋放膠質遞質ATP，ATP不僅是病理性膠質細胞反應的重要調節(jié)劑，還是腺苷的前提物，在細胞外，ATP在細胞外一系列核苷酸酶的作用下快速降解為抗驚厥劑腺苷。

動物實驗和臨床研究表明，腺苷系統(tǒng)對癲癇發(fā)生和癲癇發(fā)作具有重要的調控作用：1）腺苷激酶（adenosine kinase, ADK）轉基因小鼠的癲癇發(fā)作易感性增高，具有自發(fā)性癇樣放電發(fā)作。2）在海人藻酸(kainic acid, KA)誘導的小鼠顳葉癲癇模型中，膠質細胞在癲癇發(fā)生期增生形成星形膠質增生（astrogliosis），星形膠質增生引起ADK過度表達；在慢性癲癇期，膠質細胞纖維化和ADK過度表達導致周圍腺苷水平減低，引起癲癇自發(fā)性重復發(fā)作。進一步研究發(fā)現，慢性癲癇期小鼠自發(fā)性發(fā)作與海馬ADK表達增加相關：給予ADK抑制劑5-ITU可以抑制自發(fā)性發(fā)作；同時給予5-ITU和腺苷A1受體(adenosine A1 receptor, A1R)拮抗劑DPCPX，5-ITU抑制自發(fā)性發(fā)作的作用消失。3）杏仁核微量注射KA模型中，局灶性癇樣放電發(fā)作局限于ADK過度表達的海馬CA3和杏仁核部位(“ADK相關發(fā)作”），未見放電向海馬CA1、齒狀回（dental gyrus, DG ）和大腦皮層傳播；給予A1R拮抗劑DPCPX，可見CA3和杏仁核放電同步化，并向CA1、DG和大腦皮層傳播，并出現行為學發(fā)作。癇樣放電發(fā)作的局灶性原因考慮可能是病灶周圍正常腦組織內源性腺苷作用于A1R，阻滯了癇性發(fā)作的傳播。上述研究提示，ADK表達水平上調減低了腺苷作用，對癲癇發(fā)生起重要的調控作用。4）During和Spencer在1992年對腺苷微量透析研究發(fā)現，癲癇患者在發(fā)作間期，海馬致癇灶的腺苷基線水平較對側海馬低，提示致癇灶發(fā)作閾值低，具有產生多次癲癇發(fā)作的持久性傾向，癲癇發(fā)作時，患者海馬致癇灶細胞外腺苷水平升高，而且腺苷水平在發(fā)作后不應期仍然高于基線水平，提示腺苷介導癲癇發(fā)作終止（seizure arrest）和發(fā)作后不應期（postictal refractoriness）。5）近研究發(fā)現，難治性顳葉癲癇患者海馬膠質細胞ADK表達較對照明顯增加，ADK蛋白定量顯示癲癇患者較對照增加3倍；這一結果與微量透析研究發(fā)現癲癇患者海馬致癇灶腺苷基線水平減低相一致，可以解釋為海馬致癇灶腺苷主要的清除酶ADK表達增高，清除腺苷增加，導致腺苷基線水平下降。6）免疫組織化學分析顯示膠質瘤患者膠質瘤灶內和瘤周組織ADK表達較正常腦組織明顯增高，膠質瘤III級尤為明顯，ADK活性分析和蛋白定量結果均證實ADK表達增加，更為重要的是，合并癲癇發(fā)作的膠質瘤患者瘤周浸潤組織ADK表達較無癲癇發(fā)作患者明顯增高。提示膠質瘤患者ADK功能紊亂，瘤周浸潤組織ADK過度表達導致膠質瘤相關的癲癇發(fā)作。綜合上述臨床研究，腺苷為基礎的神經調控系統(tǒng)紊亂（ADK過度表達和膠質細胞纖維化）參與了癲癇患者癲癇發(fā)生的機制，針對ADK為靶點調控腺苷系統(tǒng)可能是臨床治療難治性癲癇的新途徑。

5.針對新靶點研發(fā)抗癲癇藥物的實驗進展

鑒于ADK過度表達導致的腦內腺苷水平下降參與癲癇發(fā)作的發(fā)病機制，以及系統(tǒng)給藥調控腺苷水平具有明顯的外周副作用，腦內局部增加腺苷（adenosine augmentation therapies, AATs）途徑成為治療藥物難治性癲癇有效可行的選擇：近研究發(fā)現，4種AATs途徑能夠有效的控制癲癇發(fā)作—1）腦內移植釋放腺苷的聚合物（polymer）：Wilz發(fā)現局部釋放腺苷的聚合物能明顯阻滯電點燃大鼠的癲癇發(fā)生，并且呈腺苷劑量依賴性；Szybala在另一項研究中發(fā)現釋放腺苷的聚合物不僅具有抑制發(fā)作發(fā)生，也具有抗癲癇發(fā)生的療效；2）腦內移植釋放腺苷的細胞：失活幼齡倉鼠腎（baby hamsterkidney, BHK）成纖維細胞和小鼠C2C12成肌細胞ADK基因，導致ADK缺失；ADK缺失的BHK或C2C12成肌細胞每小時釋放腺苷20ng/105；分別在腦內移植這兩種細胞對癲癇發(fā)作具有明顯的抑制作用；3）腦內移植釋放腺苷的干細胞：Fedele等通過同源重組方法缺損小鼠胚胎干細胞（mice embryonic stemcells，mESCs）的ADK等位基因，制備了代可以釋放腺苷的ADK-/- mESCs，進一步誘導神經分化為神經前體細胞（neural precursor cells，NPs），用于細胞移植治療癲癇。電點燃大鼠模型和小鼠顳葉癲癇模型實驗結果均發(fā)現，腦內分泌腺苷的干細胞對癲癇發(fā)生有明顯抑制作用；4）基因治療：反義腺相關病毒8（adeno-associated virus 8，AAV8）基因治療載體能夠選擇性下調膠質細胞的ADK表達；ADK轉基因小鼠腦內注射AAV8，發(fā)現AAV8通過下調ADK轉基因小鼠的ADK表達，幾乎完全阻止了ADK轉基因小鼠自發(fā)性重復性癇樣放電發(fā)作；這是首次用反義腺相關病毒方法證實ADK是癲癇治療的靶點，以下調ADK為基礎的基因治療可能是治療難治性癲癇的行之有效的措施。

6.展望

目前的實驗研究顯示AATs治療癲癇是合理有效的選擇，不僅能抑制發(fā)作癥狀，更重要的是能夠抗癲癇發(fā)生和緩解癲癇的自然病程，而且未見明顯的副作用。在步入臨床應用之前，臨床前研究應當對AATs治療癲癇措施的有效性和安全性作詳盡和準確的評估：1）臨床相關的動物實驗；2）治療細胞的安全性、療效以及適宜的來源；3）治療干預的時間窗；4）確定適當的治療靶點；5）移植細胞的生存能力或聚合物維持釋放腺苷的時間；6）評估致癇灶組織的病理變化（分子或突觸的可塑性、神經元損傷以及星形膠質增生）是否影響治療靶點。

　　另外，現階段針對藥物難治性癲癇病人治療的措施包括手術切除致癇灶、通過刺激神經的神經調控（如迷走神經刺激、經顱磁刺激和深部腦刺激）以及酮代謝飲食。手術切除致癇灶是有效的治療難治性癲癇措施，但只能適合一部分患者，因此，神經調控和酮代謝飲食成為藥物難治性癲癇治療的重要替代療法。特別令人關注的是，神經調控與酮代謝飲食治療癲癇以及其它神經系統(tǒng)疾病的潛在機制是調控腺苷系統(tǒng),提示神經調控與酮代謝飲食治療難治性癲癇的有效靶點是腺苷系統(tǒng)。進一步闡明腺苷系統(tǒng)在神經調控與酮代謝飲食治療難治性癲癇的機制，也將為今后完善神經調控與酮代謝飲食措施提供新思路。

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