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病理科/姚坤 段澤君 劉長青 胡澤良 邊宇 齊雪嶺

[摘要] 目的 觀察局灶皮層發(fā)育不良(focal cor tical dysplasia,FCD)Ⅱa和FCDⅡb臨床病理特點(diǎn)，探討兩者之間的臨床、影像、病理及預(yù)后的關(guān)系。方法 對2007年4月至2012年01月在三博腦科醫(yī)院接受癲癇灶外科手術(shù)切除治療的73例FCDⅡ進(jìn)行臨床病理回顧性分析。結(jié)果 73例FCDⅡ型平均發(fā)病年齡為11.0歲，平均病程為11.2年，其中FCDⅡa型32例(平均發(fā)病年齡7.1歲，平均病程12.0年)，病灶多位于顳葉，F(xiàn)CDⅡb型41例(平均發(fā)病年齡4.1歲，平均病程12.3年)，額葉多發(fā);FCDⅡb的患者相對FCDⅡa的MRI顯示明顯的局灶性皮層增厚，皮層白質(zhì)分界不清，T2WI和FLAIR呈高信號;FCDⅡ型患者;通過鏡下組織結(jié)構(gòu)觀察，F(xiàn)CDⅡb除了具有同F(xiàn)CDⅡa相同的皮層層柱狀結(jié)構(gòu)不良和異常神經(jīng)元外，還具有特征性的氣球樣細(xì)胞。術(shù)后癲癇控制總為79.45%，F(xiàn)CDⅡa組術(shù)后癲癇控制為68.75%，F(xiàn)CDⅡb組術(shù)后癲癇控制為87.8%;結(jié)論 FCDⅡ兩種亞型具有各自不同的臨床病理特點(diǎn)，其中由于FCDⅡb具有更顯著的MRI特點(diǎn)，病灶范圍相對局限，為病灶完全切除提供可能，F(xiàn)CDⅡb預(yù)后好于FCDⅡa。

[關(guān)鍵詞] 癲癇;局灶皮層發(fā)育不良Ⅱ型;病理;臨床

近年來，對于難治性癲癇，外科手術(shù)切除是一個行之有效的治療方法，癲癇外科的快速發(fā)展為癲癇的病理形態(tài)學(xué)研究提供了寶貴的資料。越來越多的研究表明，局灶皮層發(fā)育不良(Focal corticaldysplasia，F(xiàn)CD)是造成難治性癲癇重要原因之一,而其中FCDⅡ是與難治性癲癇關(guān)系密切的疾病類型。按照國際抗癲癇聯(lián)盟2011年新分類，F(xiàn)CDⅡ共分兩型，F(xiàn)CDⅡa和FCDⅡb，這兩型除了具有獨(dú)特的病理學(xué)特點(diǎn)外，也具有各自的影像和臨床表現(xiàn)。為了進(jìn)一步分析FCDⅡ兩種病理亞型臨床病理特征，深入了解兩者之間的臨床、影像的及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)對我院2007年4月至2012年01月收治的經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為FCDⅡ型的癲癇病例進(jìn)行回顧性分析。

資料與方法

1. 臨床資料

收集2007年4月至2012年01月北京三博腦科醫(yī)院病灶切除術(shù)后病理證實(shí)為FCDⅡ型的難治性癲癇病人標(biāo)本，其中男性40例，女性33例，男女比例為1.2∶1;發(fā)病年齡從出生15天-41歲不等(平均5.4歲);病程2-32.5年(平均12.2年)。所有患者均行腦磁圖、腦電圖監(jiān)測、頭顱CT、頭顱MRI檢查以及神經(jīng)心理智能評估等檢查，若癲癇灶仍不能定位，則進(jìn)行顱內(nèi)電極埋藏術(shù)，進(jìn)一步定位癲癇灶的準(zhǔn)確位置，設(shè)計手術(shù)切口和入路。術(shù)后對病人進(jìn)行長期隨訪。其中FCDⅡa型男性16例，女性16例，F(xiàn)CDⅡb型男性24例多，女性17例。

2. 病理方法

2.1 對手術(shù)切除腦組織新鮮標(biāo)本進(jìn)行大體拍照，后沿標(biāo)本冠狀面，垂直于皮層表面的方向, 每間隔5mm將標(biāo)本逐一切開，相同方向平放，行解剖面拍照。10%中性緩沖福爾馬林溶液固定24h。取材，腦組織塊常規(guī)包埋，連續(xù)切片(厚5微米)，分別進(jìn)行HE染色、免疫組化染色(根據(jù)HE染色挑選組織塊進(jìn)行免疫組化染色，EnVision二步法)：使用的一抗所對應(yīng)的抗原包括神經(jīng)元核抗原(NeuN，Dako公司，1∶4000)、神經(jīng)絲蛋白(NF，Dako公司，1∶100)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP，Dako公司，1∶1000)、Nestin(Dako公司，1∶200)、CD68(Dako公司，1∶200)、波形蛋白(vimentin，Dako公司，1∶200)等。讀片時詳細(xì)描述皮層分層結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)、異常細(xì)胞數(shù)量、分布及其病變周圍腦組織皮層神經(jīng)元結(jié)構(gòu)。

2.2 病理診斷

按照2011年Blumcke等提出的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行FCDⅡa和FCDⅡb病理分型診斷。FCDⅡa病理結(jié)構(gòu)為皮層層狀、柱狀結(jié)構(gòu)紊亂, 可見形態(tài)異常神經(jīng)元。FCDⅡb除皮層層狀、柱狀結(jié)構(gòu)紊亂、形態(tài)異常神經(jīng)元外還可見氣球樣細(xì)胞。

3.療效隨訪

術(shù)后隨訪1-5年。手術(shù)療效按Engel分為4級：Ⅰ級，發(fā)作完全消失或僅有先兆;Ⅱ級，發(fā)作極少(≤3次/年);Ⅲ級，發(fā)作>3次/年，但發(fā)作減少≥75%;Ⅳ級，發(fā)作減少<75%。Ⅰ-Ⅲ級認(rèn)為有效，Ⅳ級認(rèn)為無效。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。使用獨(dú)立樣本t檢驗分析兩組均數(shù)之間的差異;使用X2檢驗比較兩組計數(shù)資料之間的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1、臨床結(jié)果

73例患者均表現(xiàn)為難治性癲癇，男性40例，女性33例，發(fā)病年齡0-46歲(平均11.0歲)，病程2-33年(平均12.1年) (表1)。癲癇發(fā)作形式以復(fù)雜部分性發(fā)作為主，并多數(shù)繼發(fā)全面性強(qiáng)直一陣攣發(fā)作。F C DⅡa和F C DⅡb的病例發(fā)作頻率均差別比較大，從3-5次/年到40-50次/d不等。兩個亞型平均病程均為12年，沒發(fā)現(xiàn)明顯性別差異。32例FCDⅡa型的平均發(fā)病年齡7.1歲;41例FCDⅡb型的平均發(fā)病年齡4.1歲;兩個亞型之間發(fā)病年齡差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.004，P=0.049，P<0.05)。FCDⅡ患者致病灶所在的腦葉包括額葉(35例)、顳葉(13例)、頂葉(9例)、枕葉(6例)及多葉(10例)。其中FC DⅡb型發(fā)生在額葉29例，非額葉1 2例，主要位于額葉;FCDⅡa型發(fā)生在額葉6例，非額葉26例。兩個亞型之間發(fā)生部位差異亦具有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=19.458，P=O.0001)(表1)。

2、病理學(xué)結(jié)果

大體標(biāo)本觀察： F C D Ⅱ a 標(biāo)本可見腦組織質(zhì)軟，切面灰質(zhì)與白質(zhì)分界尚清，肉眼病變不明顯。FCDⅡb型肉眼可見腦組織質(zhì)軟，切面灰質(zhì)與白質(zhì)分界模糊，局灶皮層增厚(圖1);鏡下觀察FCDⅡ型病變主要有皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常和細(xì)胞水平的異常。皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的異常包括異常細(xì)胞分布區(qū)周圍發(fā)育成熟的神經(jīng)元呈層狀結(jié)構(gòu)不良和柱狀結(jié)構(gòu)不良。細(xì)胞水平的異常表現(xiàn)為形態(tài)異常神經(jīng)元和氣球樣細(xì)胞。按照2011年Blumcke等提出的分型標(biāo)準(zhǔn)，本組73例病例中，32例FCDⅡa中均出現(xiàn)皮層層狀、柱狀結(jié)構(gòu)不良(圖2A，2B)，并可見異常神經(jīng)元(圖2C);NF可清晰標(biāo)記異常神經(jīng)元(圖2 D);41例F C DⅡb存在層、柱狀結(jié)構(gòu)不良(圖3A，3B)和異常神經(jīng)元(圖3E,3F)基礎(chǔ)上，還可見氣球樣細(xì)胞(圖3C，3D)氣球樣細(xì)胞分布在皮層深部、以及皮層與白質(zhì)交界處，這可能是導(dǎo)致皮層白質(zhì)界限模糊的原因。部分氣球細(xì)胞向神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞雙向分化，呈Nestin(圖4A)、Vimentin(圖4B)和GFAP(圖4C)表達(dá)，偶爾CD68陽性(圖4D)。NF和NeuN可以清晰標(biāo)記形態(tài)異常神經(jīng)元(圖4E，4F)。

圖1 典型FCDⅡb標(biāo)本皮層局灶增厚(箭頭處)

圖2 典型FCDⅡa病理形態(tài)結(jié)構(gòu)

A：腦皮層層狀結(jié)構(gòu)不良(H E×1 0 0);B：腦皮層柱狀結(jié)構(gòu)不良(HE×100);C：形態(tài)異常神經(jīng)元，畸形核(HE×200);D：NF標(biāo)記形態(tài)異常神經(jīng)元(IHC×200)

圖3 典型FCDⅡb病理形態(tài)結(jié)構(gòu)及免疫組化特點(diǎn)

A：腦皮層柱狀結(jié)構(gòu)不良(HE×100);B：腦皮層層狀結(jié)構(gòu)不良(HE×100);C：氣球樣細(xì)胞，細(xì)胞核偏位或未見細(xì)胞核，胞質(zhì)非常豐富均質(zhì)紅染(HE×200);D：氣球樣細(xì)胞，細(xì)胞核偏位，胞質(zhì)非常豐富，呈球形(HE×400);E：形態(tài)異常神經(jīng)元，畸形核(HE×200);F：形態(tài)異常神經(jīng)元，畸形核(HE×400)

圖4 A：Nestin 標(biāo)記氣球樣細(xì)胞(×200);B：Vimentin標(biāo)記氣球樣細(xì)胞(×400);C：GFA P 標(biāo)記氣球樣細(xì)胞(×200);D：部分氣球樣細(xì)胞CD68陽性(×200);E：NeuN標(biāo)記形態(tài)異常神經(jīng)元(×400);F：NF標(biāo)記形態(tài)異常神經(jīng)元(×400);

3 影像學(xué)結(jié)果

41例FCDⅡb型MRI均顯示不同形式、不同程度的異常，如局灶性皮層增厚，灰白質(zhì)分界不清，呈斑片狀，T1WI低、T2WI高信號影，邊界模糊，占位效應(yīng)不明顯，F(xiàn)LAIR呈高信號及白質(zhì)異常(圖5)。32例FCDⅡa型中有16例出現(xiàn)較對側(cè)FLAIR信號稍高密度影或混雜信號影，其余未見顯著異常。

圖5 典型FCDⅡb患者影像學(xué)資料(箭頭所指處為異常部位)。A： Flair，軸位;B： Flair，矢狀位;C：T2W1，軸位

4 隨訪結(jié)果

73例FCDⅡ相關(guān)性癲癇行手術(shù)治療，58例有效，包括F C DⅡa 2 2例，F(xiàn) C DⅡb 3 6例。兩組術(shù)后之間的統(tǒng)計結(jié)果：FCDⅡa68.75%(22/32)，F(xiàn)CDⅡb組87.8%(36/41)，總79.45%。經(jīng)四格表資料校正X2檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=3.997，P=0.046，P<0.05 )。

討論

難治性癲癇臨床表現(xiàn)為長期、反復(fù)發(fā)作，經(jīng)過一定階段的正規(guī)藥物治療仍無法控制，發(fā)病率占癲癇的30%左右，是一種需要手術(shù)切除的癲癇類型。FCD與難治性癲癇密切相關(guān)，其中FCDⅡ型是引起難治性癲癇的一種重要原因，1971年Taylor和他的同事次發(fā)現(xiàn)和定義FCD，他們在這些術(shù)后標(biāo)本上發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)紊亂的皮層、異常神經(jīng)元外，在個別病例中還發(fā)現(xiàn)一種起源不明的氣球樣細(xì)胞(Balloon cell),這些發(fā)現(xiàn)為后來FCDⅡ的分類和定義奠定了基礎(chǔ)。在過去的10幾年中，針對于FCDⅡ的影像特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)以及組織結(jié)構(gòu)制定了許多分類的標(biāo)準(zhǔn)。目前我們按照2011年國際癲癇聯(lián)盟推薦的Blumcke等提出的分類標(biāo)準(zhǔn)，將FCDⅡ共分兩種亞型，回顧醫(yī)院5年來FCDⅡa和FCDⅡb病例，我們發(fā)現(xiàn)兩種類型病理結(jié)構(gòu)存在差異外，這兩種亞型的臨床、影像及預(yù)后也存在一些差異。而對這些差異的深入分析可以更好地了解這兩種亞型，并希望通過對這些資料的分析為臨床術(shù)前診斷和術(shù)后抗癲癇治療提供幫助。

病理結(jié)構(gòu) FCDⅡb除了具有與FCDⅡa相同的皮層層狀、柱狀結(jié)構(gòu)不良、異常神經(jīng)元外，還具有獨(dú)特的氣球樣細(xì)胞，而氣球樣細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致難治性癲癇產(chǎn)生的重要原因。氣球樣細(xì)胞是巨大的球形細(xì)胞，胞核偏心，胞質(zhì)呈嗜酸性，部分氣球細(xì)胞胞核較大，染色質(zhì)粗而深染，常出現(xiàn)在深層皮質(zhì)和皮質(zhì)和白質(zhì)交界處。Amnica等研究發(fā)現(xiàn)氣球細(xì)胞和異常神經(jīng)元可能通過酪氨酸激酶受體蛋白持續(xù)的表達(dá)逃脫細(xì)胞編程死亡;這些異常神經(jīng)元能與新皮質(zhì)和其他異位部位相互連接，可能形成具有高度興奮性的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，這些都有可能使皮質(zhì)過度興奮，增加腦組織的致癇性。對于氣球樣細(xì)胞的來源一直 難以確定，有研究將氣球樣神經(jīng)元按GFAP、NF表達(dá)可分為3種亞型：神經(jīng)元分化型、星形膠質(zhì)胞分化型及未定型，認(rèn)為氣球樣細(xì)胞是一種發(fā)育過程中迷失的細(xì)胞。也有人將FCDⅡa、FCDⅡb的癲癇手術(shù)切除標(biāo)本與相對正常的腦組織利用免疫組化雙重標(biāo)記及共聚焦成像技術(shù)進(jìn)行對照研究，發(fā)現(xiàn)FCDⅡa、FCDⅡb中的異常神經(jīng)元及FCDⅡb中的氣球樣細(xì)胞均存在膠質(zhì)及神經(jīng)元的雙向表達(dá)，而氣球樣細(xì)胞為明顯。我們發(fā)現(xiàn)氣球樣細(xì)胞表達(dá)Nestin和GFAP，這顯示氣球樣細(xì)胞確實(shí)存在膠質(zhì)及神經(jīng)元的雙向表達(dá)，與文獻(xiàn)一致，而異常神經(jīng)元只表達(dá)NF、NeuN等神經(jīng)元標(biāo)記，并未出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞方向的表達(dá)。

影像方面 本組41例FCDⅡb均有顯著影像特點(diǎn)，MRI均顯示明顯局灶性皮層增厚，灰白質(zhì)分界不清，呈斑片狀，T2WI高信號影，邊界模糊，F(xiàn)LAIR呈高信號，通過影像可以發(fā)現(xiàn)明確的病灶部位，通過常規(guī)EEG腦電圖進(jìn)一步協(xié)助，為手術(shù)定位和完全切除提供一些幫助;而在32例FCDⅡa中，有18例影像出現(xiàn)一側(cè)較對側(cè)FLAIR信號稍高密度影或混雜增強(qiáng)信號影，但信號模糊，特點(diǎn)不明顯，并不能清晰判斷致癲灶準(zhǔn)確范圍，而需進(jìn)一步通過EEG腦電圖或植入電極來進(jìn)行定位，在其中的15例患者M(jìn)RI觀察到的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于通過EEG腦電圖定位的實(shí)際病灶范圍，這都為完全切除病灶造成一定困難。其它14例FCDⅡa核磁表現(xiàn)無顯著異常，只能通過EEG腦電圖、腦磁圖或植入電極等手段確定切除范圍，我們認(rèn)為病灶部位模糊、彌散導(dǎo)致FCDⅡa患者無法完全切除病灶，預(yù)后相對不好。

臨床表現(xiàn)方面 FCDⅡa和FCDⅡb癲癇發(fā)作形式均以復(fù)雜部分性發(fā)作為主，并多數(shù)繼發(fā)全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。病例之間的發(fā)作頻率均差別比較大，從3-5次/年到40-50次/d不等。癲癇發(fā)作病程兩組相近，發(fā)病平均年齡均在兒童期，但FCDⅡa平均發(fā)病年齡7.1歲，F(xiàn)CDⅡb年齡的平均發(fā)病年齡4.1歲。也就是說FCDⅡb患者平均發(fā)病年齡較小。在病灶部位上，我們發(fā)現(xiàn)FCDⅡb手術(shù)切除致病灶所在的腦葉主要位于額葉(29例)，而FCDⅡa型僅6例位于額葉，也就是說在本組統(tǒng)計中FCDⅡb多發(fā)生在額葉，這是FCDⅡb的一個顯著臨床特點(diǎn)。

總之，外科手術(shù)是難治性癲癇有效治療手段，特別是在FCDⅡ患者中。在國外一項長期隨訪數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)對于FCDⅡ型術(shù)后患者中，三分之一患者術(shù)后可以完成注意力集中的工作(如駕駛)，這其中一半的人不需要服用任何抗癲癇藥從事正常工作。還有報道認(rèn)為，雖然FCDⅡ型患者組織學(xué)表現(xiàn)較重，但是由于病變相對局限，所以預(yù)后較好。國內(nèi)對81例診斷為FCD的病例進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)癲癇術(shù)后FCDⅡ組高，達(dá)到69%，他們認(rèn)為病理改變越重的FCD，癲癇病灶多相對較局限，特別是具有氣球樣細(xì)胞的病例，利用MRI就可見病變部位的病例，手術(shù)相對容易定位，完全切除效果較好。國外統(tǒng)計數(shù)據(jù)癲癇術(shù)后控制率FCDⅡa為67%，F(xiàn)CDⅡb可達(dá)80%，Ⅱb手術(shù)后療效遠(yuǎn)高于FCDⅡa。本組FCDⅡ型預(yù)后總為79.45%，其中FCDⅡb組為87.8%高于FCDⅡa組，除了FCDⅡb中6例累及2個以上腦葉外預(yù)后為EngelⅢ級外，其它預(yù)后大部分達(dá)到EngelⅠ級，我們統(tǒng)計的數(shù)據(jù)表明FCDⅡb組癲癇控制高于FCDⅡa，并且兩型FCDⅡ患者的術(shù)后癲癇控制率均遠(yuǎn)高于國內(nèi)外同類數(shù)據(jù)。

雖然目前FCDⅡ致癲癇機(jī)制并不清楚，但徹底切除致癲灶是預(yù)后良好的重要因素，從Urbach等報道可知，病理診斷為FCDⅡb的患者中，術(shù)后如仍具有無法控制的癲癇發(fā)作者，往往術(shù)后核磁顯示仍有局灶FCDⅡb病灶殘留，也就是說病變范圍較廣導(dǎo)致無法全部切除的病例往往預(yù)后較差，這與本組資料分析結(jié)論一致。還有研究發(fā)現(xiàn)缺乏顯著特異的核磁影像和需要顱內(nèi)電極植入幫助確定病灶范圍這兩個因素也與預(yù)后差密切相關(guān)。本組兩種亞型中均存在術(shù)后控制不好的病例，這些病例雖然有核磁觀察到顯著病灶，但病灶范圍彌散，或觀察到的病灶范圍遠(yuǎn)小于EEG腦電圖觀測到的放電范圍，亦或由于核磁MRI無法觀察到確切病灶，需要顱內(nèi)電極植入來進(jìn)行術(shù)前評估定位，這些均提示病灶范圍廣泛，為完全切除病灶帶來難度，術(shù)后效果均不理想。

(參考文獻(xiàn)略)