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神經(jīng)內(nèi)科/陳述花

摘要：癲癇手術(shù)是難治性癲癇的重要而有效的治療方法之一，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為癲癇患者術(shù)后仍需服用一定時(shí)間的抗癲癇藥(Antiepileptic drugs, AEDs)，甚至?xí)情L(zhǎng)時(shí)間服藥。本文從癲癇患者術(shù)后服藥時(shí)間和方法，術(shù)后抗癲癇藥物的作用機(jī)制, 癲癇術(shù)后減/停藥與癲癇復(fù)發(fā)的關(guān)系等方面，根據(jù)近5年的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：難治性癲癇;術(shù)后; 抗癲癇藥物

癲癇手術(shù)是難治性癲癇的重要而有效的治療方法之一，這一點(diǎn)已經(jīng)得到公認(rèn)。研究表明：顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇患者術(shù)后無(wú)發(fā)作率達(dá)60%-80%，而非顳葉癲癇患者術(shù)后無(wú)發(fā)作率高達(dá)4 0 % - 6 0%。隨著各種檢查技術(shù)特別是影像學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)、外科手術(shù)水平的提高，手術(shù)會(huì)進(jìn)一步提高。難治性癲癇術(shù)后理想的結(jié)果是無(wú)發(fā)作并且不需要繼續(xù)應(yīng)用抗癲癇藥物(Antiepileptic drugs, AEDs)。但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為癲癇患者術(shù)后仍需服用一定時(shí)間的AEDs，甚至?xí)情L(zhǎng)時(shí)間服藥，而且研究也發(fā)現(xiàn)癲癇術(shù)后無(wú)發(fā)作患者減停AEDs后約有30%出現(xiàn)復(fù)發(fā)。所以AEDs什么時(shí)候停用、如何停用，是癲癇患者術(shù)后接受AEDs治療過(guò)程中備受關(guān)注和迫切需要回答的問(wèn)題。本文就此根據(jù)近5年的相關(guān)文獻(xiàn)做一綜述。

1. 癲癇患者術(shù)后服藥時(shí)間和方法

1.1 術(shù)后無(wú)發(fā)作的癲癇患者 對(duì)于術(shù)后無(wú)發(fā)作的癲癇患者，AEDs的服用時(shí)間目前沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2007年Berg AT等針對(duì)美國(guó)多個(gè)癲癇中心的151位神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行了一項(xiàng)患者術(shù)后成功停用AEDs的調(diào)查，結(jié)果顯示：62%的醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)該在患者無(wú)發(fā)作2年及以上考慮減停AEDs;25%的醫(yī)生認(rèn)為至少1年無(wú)發(fā)作是必須的;9%的醫(yī)生建議不能停用AEDs;2%醫(yī)生建議至少1年無(wú)發(fā)作停用。Rathore C等對(duì)于術(shù)后無(wú)發(fā)作的患者，服用多種AEDs者在3個(gè)月時(shí)開始逐漸減量，對(duì)于單藥治療者，在無(wú)發(fā)作后1年減藥。KerlingF等研究結(jié)果也支持對(duì)于術(shù)后無(wú)發(fā)作的患者在術(shù)后1年可以開始減藥，建議在1年內(nèi)減完，在發(fā)作出現(xiàn)或患者拒絕繼續(xù)減藥時(shí)停止。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：減藥組和對(duì)照組分別有76.5%(26/34)和61.5%(16/26)的患者術(shù)后5年無(wú)發(fā)作，所以術(shù)后1年無(wú)發(fā)作減停藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)未增加。

1.2 術(shù)后仍有發(fā)作的癲癇患者 對(duì)于術(shù)后仍有發(fā)作的癲癇患者，應(yīng)用以往未曾應(yīng)用過(guò)的AEDs似乎有利于術(shù)后發(fā)作復(fù)發(fā)患者的后期發(fā)作緩解。de Tisi J 等發(fā)現(xiàn)19%(18/93)的患者的后期緩解與應(yīng)用新的AEDs有關(guān)。Kim YD等研究結(jié)果顯示：對(duì)66例符合條件的顳葉癲癇手術(shù)患者，隨訪至少3年，隨訪中至少1年無(wú)發(fā)作(包括無(wú)先兆)開始減停藥。22%的患者在減藥過(guò)程中發(fā)作復(fù)發(fā)，12%的患者在停藥后復(fù)發(fā)。在減停藥復(fù)發(fā)的患者中，恢復(fù)用藥后其中45%的患者再次恢復(fù)無(wú)發(fā)作狀態(tài)，并且減藥過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)作的患者較停藥后出現(xiàn)發(fā)作者預(yù)后差，手術(shù)時(shí)年齡較小及病程短的患者停藥成功的可能性更大。因此，研究者認(rèn)為術(shù)后停藥可在術(shù)后無(wú)發(fā)作(包括無(wú)先兆)1年以上開始。Lee SY等的研究結(jié)果顯示：顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇切除性手術(shù)后，1/3患者能停用AEDs。手術(shù)年齡30歲以上患者或者術(shù)后10個(gè)月內(nèi)減藥術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。術(shù)后AEDs減量建議不少于術(shù)后10個(gè)月，手術(shù)年齡越小緩解可能性大。另有研究表明，術(shù)后AEDs一般服用2-5年逐漸停用，超過(guò)5年者多是由于患者意愿。

2. 術(shù)后AEDs的作用機(jī)制

術(shù)后發(fā)作復(fù)發(fā)是癲癇患者術(shù)后預(yù)后的一個(gè)非常重要而且尚未解決的問(wèn)題。對(duì)于術(shù)后癲癇發(fā)作的復(fù)發(fā)有以下3種解釋：(1)未完全切除致癇區(qū)或致癇病灶;(2)存在一個(gè)癲癇進(jìn)展性過(guò)程，因此術(shù)后神經(jīng)元和突觸功能的變化可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后新的致癇區(qū)的形成;(3)手術(shù)本身也可能會(huì)產(chǎn)生一定的損傷而終導(dǎo)致術(shù)后發(fā)作復(fù)發(fā)。術(shù)后癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)的潛伏期與其他腦損傷后癲癇發(fā)作的潛伏期類似，手術(shù)通過(guò)多種方式對(duì)周圍腦組織產(chǎn)生損傷，包括切口、直接損傷、電燒灼傷、反復(fù)牽拉傷(retractorinjury)。因此，如果手術(shù)本身引起的損傷可能是引起術(shù)后癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)的原因，而且AEDs確實(shí)有預(yù)防癲癇產(chǎn)生或神經(jīng)保護(hù)作用，那么AEDs就可以用來(lái)預(yù)防術(shù)后癲癇的復(fù)發(fā)。

AEDs的作用機(jī)制和它們?cè)陬A(yù)防術(shù)后發(fā)作復(fù)發(fā)的作用之間的關(guān)系目前尚不清楚。AEDs潛在的神經(jīng)保護(hù)作用是否參與預(yù)防術(shù)后癲癇發(fā)作復(fù)發(fā)尚不明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些AEDs可能有一定的神經(jīng)保護(hù)作用：Levetiracetam、tiagabine、topiramate和zonisamide;而苯妥英鈉、苯巴比妥和苯二氮卓類藥物對(duì)卒中病人有一定不良作用，可以延緩患者的功能恢復(fù)。另有研究表明不同作用機(jī)制的AEDs在預(yù)防術(shù)后癲癇發(fā)作方面無(wú)明顯差異。有無(wú)神經(jīng)保護(hù)作用的AEDs在預(yù)防術(shù)后癲癇發(fā)作方面也無(wú)明顯差異。由于研究對(duì)象少、僅針對(duì)MRI陽(yáng)性(顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)硬化)和接受標(biāo)準(zhǔn)的前顳葉切除術(shù)患者，所以研究結(jié)果存在一定偏差。

3.癲癇術(shù)后減/停藥與癲癇復(fù)發(fā)的關(guān)系

3.1癲癇術(shù)后減/停AEDs與術(shù)后發(fā)作復(fù)發(fā)有一定關(guān)系

多項(xiàng)研究結(jié)果顯示約1/3 1/2的癲癇術(shù)后1年無(wú)發(fā)作的患者在停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。與未停用AEDs者相比，停用AEDs的患者中，有14%的患者在停藥后2年出現(xiàn)發(fā)作復(fù)發(fā)，36%患者在停藥后5年出現(xiàn)發(fā)作復(fù)發(fā)。而未停用AEDs者，2年內(nèi)僅有3%的患者出現(xiàn)發(fā)作復(fù)發(fā)，5年內(nèi)也僅有7%的患者出現(xiàn)發(fā)作復(fù)發(fā)。Maehara T等研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后服用AEDs的種類從術(shù)前的平均2.1種減到平均1.2種，而且35%的顳葉手術(shù)患者停藥后無(wú)發(fā)作，只有18%的患者在停藥后復(fù)發(fā)。研究顯示從發(fā)病到手術(shù)的時(shí)間越短，術(shù)后成功停藥的可能性越大，因此早期手術(shù)是顳葉癲癇術(shù)后無(wú)發(fā)作并且成功停藥的重要預(yù)測(cè)因素。手術(shù)方式與術(shù)后是否能停藥關(guān)系不大。另有報(bào)道顯示，無(wú)發(fā)作后停用AEDs，約有1/3的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，重新應(yīng)用原來(lái)有效的藥物，有1/3的病例會(huì)出現(xiàn)無(wú)效，這通常與病灶相關(guān)性癲癇有關(guān)。

3.2影響術(shù)后減/停藥后發(fā)作復(fù)發(fā)的因素

3.2.1術(shù)前因素：術(shù)前發(fā)作類型、影像學(xué)結(jié)果、術(shù)前病程、手術(shù)年齡等與術(shù)后減停藥發(fā)作復(fù)發(fā)有關(guān)。對(duì)于術(shù)前有全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作特別是發(fā)作比較頻繁的患者，有半數(shù)醫(yī)生不建議停藥，MRI顯示單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)硬化者，3/4醫(yī)生認(rèn)為可以停藥。但對(duì)于雙側(cè)異常或多灶性的患者，則認(rèn)為不能停藥。SchillerY等認(rèn)為在術(shù)后無(wú)發(fā)作的患者中，術(shù)前MRI正常者減停藥物后復(fù)發(fā)的可能性大。Maehara T等研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作開始到手術(shù)的時(shí)間越短，術(shù)后停藥的可能性越大。因此早期手術(shù)是關(guān)鍵。Al-Kaylani M等對(duì)術(shù)后無(wú)發(fā)作停藥的患者研究結(jié)果顯示：39/57(68%)的患者停藥后仍無(wú)發(fā)作。顳前葉切除患者術(shù)后隨訪少5年的研究結(jié)果顯示：在258(83.2%)例減藥患者中，64(24.8%)例在減藥時(shí)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。在26例在停用AEDs后復(fù)發(fā)的患者，恢復(fù)AEDs后24例無(wú)發(fā)作。非海馬硬化、術(shù)后EEG異常預(yù)示復(fù)發(fā)的可能性大。但在隨訪(8±2年)時(shí)，52.6%的患者停藥。停藥累計(jì)可能性分別為：4年44%，6年71%，10年77%。ZiembaKS等研究結(jié)果顯示：147例術(shù)后AEDs減藥的成人新皮層癲癇患者，61例(41.5%)停藥后仍無(wú)發(fā)作，47例(32%)繼續(xù)用藥無(wú)發(fā)作，39例(26.5%)盡管仍然用藥但仍有發(fā)作。與發(fā)作復(fù)發(fā)相關(guān)的因素包括：減藥太快、術(shù)后在減藥前就有過(guò)發(fā)作、術(shù)前MRI正常，癲癇時(shí)間較長(zhǎng)(>11年)，致癇區(qū)部位與減藥成功與否無(wú)關(guān)。

手術(shù)時(shí)年紀(jì)小者復(fù)發(fā)幾率小,停藥的可能性大，所以早期手術(shù)有利于停藥。有人對(duì)術(shù)后6個(gè)月無(wú)發(fā)作(可有先兆)的癲癇手術(shù)兒童的研究結(jié)果顯示：術(shù)后6個(gè)月內(nèi)停用藥物，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高;無(wú)發(fā)作超過(guò)6個(gè)月停藥，大部分患者(84%)可持續(xù)無(wú)發(fā)作不需要用藥，即使小部分復(fù)發(fā)，恢復(fù)用藥后也可控制發(fā)作。因此術(shù)后6個(gè)月無(wú)發(fā)作提示預(yù)后好(95%無(wú)發(fā)作，不管用藥還是不用藥)。另一項(xiàng)140例兒童手術(shù)患者研究結(jié)果類似，其中102例(55%)術(shù)后減/停藥患者，減停藥后發(fā)作復(fù)發(fā)占10%，僅有3%的復(fù)發(fā)患者恢復(fù)用藥后發(fā)作不能控制。因此手術(shù)成功的患者減停藥后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)非常小，特別是對(duì)于術(shù)后一直無(wú)發(fā)作的患兒。

3.2.2術(shù)后因素：術(shù)后減/停AEDs應(yīng)綜合考慮術(shù)后EEG結(jié)果、術(shù)后發(fā)作情況、手術(shù)切除病理性質(zhì)等因素。Berg AT等研究表明：在停用AEDs時(shí)，71.9%的醫(yī)生表示需要進(jìn)行EEG、AEDs水平監(jiān)測(cè)，有時(shí)也行MRI檢查(但不常做)。對(duì)于影響停藥的因素：93%的醫(yī)生在患者要求停用并且權(quán)衡后同意停用，70%的醫(yī)生權(quán)衡患者駕車意愿后沒(méi)有停藥。90%的醫(yī)生在EEG仍有陣發(fā)性異常時(shí)不贊成減藥，80%的醫(yī)生認(rèn)為局灶性慢波和非特異性發(fā)現(xiàn)對(duì)減藥無(wú)影響。對(duì)于術(shù)后短時(shí)間內(nèi)(一般1周內(nèi))出現(xiàn)發(fā)作的患者是否停藥，贊成與反對(duì)的觀點(diǎn)各占一半。但對(duì)于術(shù)后出院以后仍有發(fā)作或者有發(fā)作先兆的患者，所有醫(yī)生都認(rèn)為不能停藥。90%醫(yī)生認(rèn)為惡性腫瘤患者不能停藥。對(duì)于復(fù)發(fā)患者：71%醫(yī)生再次應(yīng)用以前用過(guò)的AEDs，13%醫(yī)生應(yīng)用不同的AEDs，16%醫(yī)生暫不用藥。因此在停用AEDs前，EEG和AEDs水平是必不可少的，但MRI不是必須的。

停藥方式或許對(duì)減停藥后復(fù)發(fā)有影響。A l -Kaylani M和Lee等的減藥方法：術(shù)后無(wú)發(fā)作至少持續(xù)1年才考慮逐漸停藥，前提是患者希望停藥并且愿意承擔(dān)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)逐漸減量，一個(gè)一個(gè)的停用，如果停藥中患者出現(xiàn)先兆或發(fā)作，應(yīng)將藥物維持在小能控制發(fā)作的量，不要再繼續(xù)減量。在減到后一種AEDs時(shí)，應(yīng)再次證實(shí)EEG上無(wú)癲癇樣放電，并再次向患者證實(shí)是否能承擔(dān)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生的建議和患者的意愿同等重要。

3.2.3 AEDs的種類對(duì)減/停藥物有很大影響。有研究發(fā)現(xiàn)：在一例3年無(wú)發(fā)作的非手術(shù)患者中，在苯巴比妥減量過(guò)程中(同時(shí)加拉莫三嗪和左乙拉西坦)出現(xiàn)發(fā)作增多，但在完全停藥后半年發(fā)作恢復(fù)到減藥前水平。提示不同AEDs在減量中可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)作的增多。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：苯巴比妥停藥后出現(xiàn)GABA A受體減少。應(yīng)用苯巴比妥30天后與對(duì)照組相比，鼠pup海馬45%的alpha1亞單位減少。這提示慢性苯巴比妥應(yīng)用可導(dǎo)致GABAA 受體的變化，GABAAR亞單位的改變可能與苯巴比妥減停藥后的發(fā)作有關(guān)。有研究顯示在苯巴比妥減量后，發(fā)作頻率增

加，但其他藥物相對(duì)穩(wěn)定。

有人認(rèn)為發(fā)作復(fù)發(fā)與減停藥物關(guān)系不大。Boshuisen K等研究對(duì)象僅為兒童，從手術(shù)到開始減藥平均時(shí)間為1.71年，從手術(shù)到完全停藥時(shí)間為2.86年，結(jié)果顯示發(fā)作復(fù)發(fā)與停藥關(guān)系不大?？赡芘c研究對(duì)象不同有關(guān)。

綜上所述，比較適合減/停藥的因素包括：有明確與癲癇相關(guān)的MRI病灶、癲癇病程短、手術(shù)年齡小、顳葉切除或邊界清楚的局灶性病變，術(shù)后完全無(wú)發(fā)作(包括先兆)、術(shù)后無(wú)發(fā)作時(shí)間較長(zhǎng)(特別是大于5年)，并且無(wú)提示發(fā)作易感性的EEG異常。不適合減/停藥的影響因素包括：彌漫性或多灶性病變，仍有發(fā)作易感性的EEG異常、術(shù)后仍有發(fā)作或先兆。對(duì)于具有術(shù)后切除同側(cè)EEG棘波、術(shù)前雙側(cè)間歇期放電、Taylor’s 型皮層發(fā)育不良、發(fā)作期對(duì)側(cè)擴(kuò)散等患者，即使無(wú)發(fā)作，減藥也是不合適的。但顳葉癲癇手術(shù)患者成功停藥的可能性較非顳葉癲癇患者大，術(shù)后無(wú)需長(zhǎng)期服用AEDs。對(duì)于癲癇致癇區(qū)完全切除的兒童患者長(zhǎng)期應(yīng)用AEDs沒(méi)有必要。 對(duì)于兒童腦瘤患者，AED藥物在大多數(shù)患者中可以成功停藥，但全腦放療、多腫瘤切除的患者停藥后復(fù)發(fā)可能性大。因此決定術(shù)后癲癇患者減/停藥時(shí)應(yīng)綜合考慮發(fā)作復(fù)發(fā)的術(shù)前、術(shù)后危險(xiǎn)因素。對(duì)于有高危發(fā)作復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者即使無(wú)發(fā)作，減藥也是不合適的。

(參考文獻(xiàn)略)