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【摘要】生酮飲食是高脂、低碳水化合物和適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)飲食，長期以來用于治療藥物難治性癲癇，特別是兒童難治性癲癇的替代性代謝療法。生酮飲食療效確鑿，但其抗癲癇的機制尚不明了。近研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食與增加腦內(nèi)腺苷水平和作用有關(guān)，而腺苷是腦內(nèi)內(nèi)源性具有抗驚厥作用的神經(jīng)調(diào)質(zhì)。本文對備受關(guān)注的生酮飲食治療癲癇的腺苷機制作一綜述。

【關(guān)鍵詞】癲癇，生酮飲食， 腺苷

近20年來盡管臨床一些新型抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)不斷涌現(xiàn)，但對于難治性癲癇的治療沒有明顯的突破性進展，仍然有35%的癲癇患者為藥物難治性。生酮飲食(ketogenic diet，KD)即高脂、低碳水化合物和適當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)飲食療法是由美國Mayo Clinic的Wilder醫(yī)生首次于1921年提出并應(yīng)用于臨床治療藥物難治性癲癇已歷時90年;其療效已經(jīng)多中心研究、回顧性研究和前瞻性研究證實，1/3患兒癲癇發(fā)作頻率減少90%，另外1/3患兒發(fā)作頻率減少50%以上。然而關(guān)于KD臨床治療難治性癲癇有效的作用機制人們知之甚少，一些研究提示KD增加GABA、酮體對神經(jīng)元的直接作用、離子通道特別是鉀通道變化等機制，需要指出的是，上述機制與經(jīng)典的AEDs抗癲癇機制多有重疊。而KD治療難治性癲癇的有效性提示其具有與經(jīng)典的AEDs不同的抗癇機制，針對KD作用機制研究的滯后，不僅限制其臨床應(yīng)用，而且妨礙了利用KD的抗癲癇機制對新型AEDs的進一步研發(fā)。近研究發(fā)現(xiàn)，腦生物能和嘌呤信號傳導(dǎo)的改變，特別是腺苷系統(tǒng)的變化是研究KD抗癲癇機制的切入點，我們對這一理論作一綜述。

1.1?KD增加腦內(nèi)腺苷水平

生理狀態(tài)下，腦組織所需的能量幾乎全部來自葡萄糖有氧氧化，當(dāng)神經(jīng)元活動增強時，磷酸果糖激酶被激活調(diào)節(jié)腦的無氧糖酵解提供能量。KD引起主要能源葡萄糖減少、游離脂肪酸和酮體增加，誘導(dǎo)無氧糖酵解途徑。目前幾乎沒有證據(jù)提示酮體(乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮)本身與KD抗癲癇發(fā)作相關(guān)：直接應(yīng)用乙酰乙酸和β-羥丁酸不影響突觸反應(yīng)，乙酰乙酸和β-羥丁酸、丙酮或其代謝產(chǎn)物的水平與發(fā)作控制無關(guān)。

近期研究表明，KD通過增加代謝相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的腦內(nèi)生物能量、上調(diào)線粒體生物發(fā)生和相關(guān)的線粒體基因等途徑對癲癇所致的能量代謝平衡紊亂加以調(diào)控，從而控制癲癇發(fā)作。生物能、線粒體生物發(fā)生和線粒體相關(guān)基因的變化，可能是增加高能量分子ATP和潛在增加腺苷的底物：1)KD引起的生理變化如低血糖和PH減低，可以增加細胞外內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)ATP和腺苷水平，激活腺苷A1受體(A1R)從而抑制興奮性突觸傳遞，降低神經(jīng)興奮性;2)KD增加膠質(zhì)細胞代謝，而細胞外嘌呤主要來自膠質(zhì)細胞，通過調(diào)控嘌呤信號傳導(dǎo)和代謝，膠質(zhì)細胞對生理和病理生理狀態(tài)具有很強的調(diào)節(jié)功能。膠質(zhì)細胞，特別是星形膠質(zhì)細胞釋放一系列膠質(zhì)遞質(zhì)(gliotransmitters)包括ATP調(diào)控局部神經(jīng)元活動和突觸的可塑性;細胞外ATP迅速去磷酸化產(chǎn)生腺苷，腺苷通過激活腺苷A1R對神經(jīng)元具有重要的抑制作用;3)KD顯著減低腺苷激酶(adenosine kinase，ADK)表達。ADK是內(nèi)源性抗驚厥劑腺苷的主要清除酶，KD通過減少ADK的表達增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞外腺苷水平，作用于A1R，抑制癲癇發(fā)作。因此，目前研究結(jié)果表明，KD通過生物能代謝、膠質(zhì)細胞對細胞外嘌呤信號傳導(dǎo)以及清除腺苷的關(guān)鍵酶，調(diào)控ATP和腺苷進而抑制神經(jīng)元的興奮性。

盡管沒有單一的機制可以解釋KD抗癲癇作用， ATP和腺苷的變化是KD有效控制難治性癲癇的關(guān)鍵因素。KD具有雙重作用：1)增加能量狀態(tài)(線粒體生物能，高能分子ATP)有助于維持細胞穩(wěn)態(tài);2)增加腺苷水平，作用于腺苷A1R減低神經(jīng)元活動和代謝需求，進而直接增加發(fā)作閾值減低神經(jīng)元的興奮性(見圖1)。

1.2??腦內(nèi)腺苷水平增加控制癲癇發(fā)作

Dragunow教授于1986年首次提出腺苷是腦內(nèi)內(nèi)源性抗驚厥劑。腺苷是一種腦內(nèi)具有抗驚厥作用的內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)，腺苷通過激活G蛋白偶聯(lián)的腺苷受體(A1R，A2AR，A2BR 和A3R)調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動。突觸前A1R抑制多種神經(jīng)遞質(zhì)，特別是興奮性谷氨酸的釋放，突觸后A1R通過G蛋白偶聯(lián)的鉀通道使神經(jīng)元超極化。在大腦皮層和海馬，腺苷通過激活A(yù)1R可以提供神經(jīng)保護和提高癲癇發(fā)作閾值。體外、體內(nèi)研究包括藥物難治性癲癇動物模型的系列研究均顯示腺苷具有明顯的控制癲癇發(fā)作療效;提高腺苷A1R活性或增加腺苷水平能夠阻止癲癇發(fā)作、抑制癇性放電發(fā)作的擴散以及增加神經(jīng)元存活，反之，降低腺苷A1R活性或減低腺苷水平則增加癲癇發(fā)作的癇性放電和神經(jīng)元死亡。

隨著對神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)腺苷及其受體的分布、代謝調(diào)控和生理功能等基礎(chǔ)研究的進一步深入了解，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括癲癇、卒中和疼痛等疾病的治療，腺苷一直是學(xué)者們熱衷的治療靶點。由于特定腺苷受體激動劑的副作用、加之腺苷在血液內(nèi)半衰期短、腺苷受體廣泛分布、特別是腦和心臟內(nèi)具有相同的腺苷受體等因素，腺苷全身給藥很難避免相應(yīng)的副作用。鑒于全身給藥調(diào)控腺苷水平具有明顯的外周副作用，腦內(nèi)局部腺苷給藥途徑成為治療藥物難治性癲癇有效可行的選擇，近研究顯示，腦內(nèi)局部增加腺苷水平包括腦內(nèi)移植釋放腺苷的polymer、腦內(nèi)移植釋放腺苷的細胞和干細胞以及近用反義腺相關(guān)病毒基因治療載體選擇性下調(diào)膠質(zhì)細胞的ADK表達為基礎(chǔ)的基因治療[33]等治療措施，對癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)生都具有顯著療效，更為重要的是未見明顯的副作用。 腦內(nèi)局部腺苷給藥途經(jīng)的優(yōu)點在于：1)腦內(nèi)局部給藥直接至高興奮性神經(jīng)環(huán)路，避免了全身給藥的周圍副作用;2)腺苷是腦內(nèi)具有的內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)質(zhì)，其功能為調(diào)節(jié)神經(jīng)元異常興奮性;3)腺苷不僅抑制發(fā)作，也能阻滯癲癇發(fā)生。

臨床研究相繼證實了腺苷系統(tǒng)參與癲癇的發(fā)病機制，進一步支持局部增加腦內(nèi)腺苷水平是臨床控制癲癇發(fā)作的新措施。1992年During對癲癇患者腦內(nèi)腺苷微量透析研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者在發(fā)作間期，海馬致癇灶的腺苷基線水平較對側(cè)海馬低，提示致癇灶發(fā)作閾值低，具有產(chǎn)生多次癲癇發(fā)作的持久性傾向，癲癇發(fā)作時，患者海馬致癇灶細胞外腺苷水平升高，而且腺苷水平在發(fā)作后不應(yīng)期仍然高于基線水平，提示腺苷介導(dǎo)癲癇發(fā)作終止(seizure arrest)和發(fā)作后不應(yīng)期(postictal refractoriness);近針對臨床難治性顳葉癲癇患者研究發(fā)現(xiàn)，致癇灶海馬膠質(zhì)細胞ADK表達較對照明顯增加，ADK蛋白定量顯示癲癇患者較對照增加3倍;這一結(jié)果與微量透析研究發(fā)現(xiàn)癲癇患者海馬致癇灶腺苷基線水平減低相一致，可以解釋為海馬致癇灶腺苷主要的清除酶ADK表達增高，清除腺苷增加，導(dǎo)致腺苷基線水平下降;另外，對腺苷系統(tǒng)是否參與膠質(zhì)瘤患者合并癲癇的發(fā)病機制研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者膠質(zhì)瘤灶內(nèi)和瘤周組織ADK表達較正常組織ADK 表達明顯增高，膠質(zhì)瘤III級尤為明顯，ADK活性分析和蛋白定量結(jié)果均證實ADK 表達增加，更為重要的是，合并癲癇發(fā)作的膠質(zhì)瘤患者瘤周浸潤組織ADK表達較無癲癇發(fā)作患者明顯增高。提示膠質(zhì)瘤患者ADK 功能紊亂，瘤周浸潤組織ADK過度表達導(dǎo)致腺苷水平減低，引起膠質(zhì)瘤相關(guān)的癲癇發(fā)作。

1.3??KD治療癲癇的靶點：腺苷—連接代謝與神經(jīng)元活動的前沿和中心

很多難治性癲癇患者受益于KD，KD治療癲癇的分子機制是當(dāng)今癲癇領(lǐng)域研究的熱點。Masino 教授與合作者用三種基因突變小鼠ADK轉(zhuǎn)基因(Adk-tg)小鼠、A1R基因敲除A1R-/-小鼠、A1R-/+小鼠以及野生型(wild type，wt)小鼠研究了KD抑制癲癇發(fā)作的分子機制，首次揭示了KD治療癲癇的腺苷分子靶點。Adk-tg小鼠因靶點失活內(nèi)源性基因而導(dǎo)致缺乏膠質(zhì)細胞表達的ADK，但包含一個loxP-flanked ADK轉(zhuǎn)基因，Adk-tg小鼠腦內(nèi)ADK表達是wt小鼠的2.2倍，因而腦內(nèi)腺苷水平較wt小鼠明顯減低， 導(dǎo)致Adk-tg小鼠的癲癇發(fā)作敏感性增高，具有自發(fā)性癇樣放電發(fā)作。A1R-/-小鼠和A1R-/+小鼠因AR1不同程度缺失而具有自發(fā)性癇樣放電發(fā)作。小鼠維持KD3周后，Adk-tg小鼠(具有完整的AR1)癇樣放電發(fā)作幾乎完全消失;A1R-/+小鼠(AR1減半)癇樣放電發(fā)作減少，A1R-/-小鼠(AR1完全缺失)癇樣放電發(fā)作無明顯變化;給予小鼠A1R拮抗劑DPCPX(藥物性逆轉(zhuǎn))或葡萄糖(代謝性逆轉(zhuǎn))后，Adk-tg和A1R-/+小鼠癇樣放電發(fā)作恢復(fù)至基線水平;蛋白定量顯示KD顯著減少腺苷清除酶ADK的表達。

實驗結(jié)果次揭示了KD抗癲癇作用的機制是通過減低ADK表達→腺苷水平增加→激活A(yù)1R→抑制癲癇發(fā)作，即依賴于A1R的激活：1)KD通過減低ADK表達減少發(fā)作;2)通過藥物阻斷A1R可以恢復(fù)發(fā)作;3)KD對A1R-/-小鼠發(fā)作無效。上述機制可以解釋臨床癲癇患者應(yīng)避免咖啡因的合理性，咖啡因是A1R拮抗劑，有咖啡因成分的咖啡、茶、軟飲料及能量飲料十分暢銷，癲癇患者，特別是KD治療的癲癇患者應(yīng)避免飲用。另外葡萄糖能夠代謝性逆轉(zhuǎn)小鼠癲癇發(fā)作，恢復(fù)到應(yīng)用KD之前的發(fā)作水平，可能原因為急性葡萄糖刺激ATP增加，啟動了ATP+ 腺苷→ADP+MP的ADK催化反應(yīng)，從而減少腺苷水平。這一結(jié)果說明膠質(zhì)細胞代謝變化能夠迅速減少細胞內(nèi)、細胞外腺苷水平，增加癲癇發(fā)作?？傊?，KD抑制癲癇發(fā)作的療效與ADK密切相關(guān)，ADK是KD治療難治性癲癇發(fā)作的分子靶點，毫無疑問將來進一步研究的熱點是揭示KD下調(diào)ADK的分子機制。

腺苷不僅是腦內(nèi)內(nèi)源性抗驚厥劑和神經(jīng)保護劑，還具有改善睡眠作用。因此，KD不僅能夠控制癲癇發(fā)作和提供神經(jīng)元保護，還具有腺苷類似的生理功能，改善藥物難治性癲癇患兒的睡眠。

1.4??展望

隨著人們對癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)生分子機制的深入研究，特別是以膠質(zhì)細胞為基礎(chǔ)的癲癇發(fā)病機制研究愈來愈受到學(xué)者們的重視，腺苷為基礎(chǔ)的神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)紊亂(ADK 過度表達和膠質(zhì)纖維化)是癲癇發(fā)生的熱點，從癲癇發(fā)生的角度認識癲癇，研究開發(fā)新型AEDs，特別是針對ADK為靶點調(diào)控腺苷系統(tǒng)可能是臨床治療難治性癲癇的新途徑。更好的了解KD治療難治性癲癇的機制，為臨床提供更加有效、臨床應(yīng)用限制少和副作用輕的飲食療法，是學(xué)者們致力于揭示KD作用機制的意義所在。

(參考文獻略)